V Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2013

Введение. Основное место в лечении онкологических заболеваний занимает химиотерапия, которая применяется одиночно, а так же в комбинации с другими методами, такими как хирургическое вмешательство, лазеро- и радиотерапия.

На данный момент наиболее часто используемые химиотерапевтические препараты относятся к группе цитостатических агентов, обладающих низкой избирательностью действия. Проникая в нормальные клетки органов и тканей организма, они так же нарушают важные метаболические процессы, что сопровождается множественными побочными эффектами. Таким образом, главной целью терапии является корректировка наиболее типичных сдвигов в организме онкологических больных, предшествующих появлению и развитию злокачественных новообразований, другими словами изыскание лекарственных препаратов, способных увеличивать противоопухолевую резистентность организма.

Известно, что в качестве основного направления в разработке новых препаратов на основе лекарственного растительного сырья (ЛРС) для использования в терапии онкологических заболеваний является поиск, так называемых, модификаторов биологических реакций (МБР). Данная группа биологически активных субстанций включает в себя разнообразные по происхождению, свойствам и строению вещества, которые действуют целенаправленно как на опухолевые клетки, оказывая цитотоксическое действие, так и на различных уровнях регуляции систем организма, стимулируя противоопухолевую резистентность, а также усиливая эффективность терапии посредством ослабления её токсического действия на организм. Согласно литературным данным, МБР, присутствующие в ЛР, имеют ряд преимуществ, основное из которых - отсутствие токсичности при проведении терапии, как цельными препаратами, так и выделенными из растений химически чистыми веществами [Балицкий К.П., Воронцова А. Л. Лекарственные растения в терапии злокачественных опухолей. – 3-е изд. – Ростов-на-Дону: Изд-во Ростовского ун-та, 1980. – С. 295.]. Другое несомненное преимущество фитотерапии, как метода основанного на использовании ЛР, - это возможность комбинирования растений как между собой (в составе сборов), так и с синтетическими препаратами. В комплексе часто обеспечивается синергетический эффект, а так же более широкий спектр действия по сравнению с индивидуальными химиопрепаратами и выделенными из растений биологически активными веществами (БАВ) [Максютина Н. П. Растительные лекарственные средства / Н. П. Максютина, Η. Ф. Комиссаренко, А. П. Прокопенко и др.; [Под ред. Н. П. Максютиной]. – К.: Здорова, 1985. – С. 280.].

Механизмы фармакотерапевтического действия ЛР, объясняются, главным образом, действием на организм человека, входящих в них БАВ. К ним относятся фитонциды алкалоиды, ферменты, растительные гормоны и целый ряд микроэлементов, роль которых в обмене веществ, в качестве катализаторов процессов, чрезвычайно высока. В настоящее время определена цитостатическая активность у большинства БАВ, входящих в состав ЛР: алкалоидов, кумаринов, флавоноидов, серосодержащих соединений, лигнинов и др [Барабой В.А. Растительные фенолы и здоровье человека. – М.: Наука, 1984. – С. 158.].

Ведущее место в лечении онкологических заболеваний занимают ЛР, которые содержат фенольные соединения - дубильные вещества, флавоноиды, ксантоны, антра - и нафтохиноны, фенолгликозиды и др. Для этих веществ характерна высокая антиоксидантная активность, то есть способность нейтрализовать свободные радикалы, снижать их концентрацию, тем самым способствуя стабилизации клеточных мембран. Благодаря антиоксидантным и мембранопротекторным свойствам, данные вещества оказывают влияние на иммунологический статус организма, защищают ДНК клеток от повреждающего воздействия интермедиантов и продуктов перекисного окисления липидов. Помимо этого, для флавоноидов и оксикумаринов характерно следующее свойство: при окислении, данные соединения переходят в хиноидную форму, после этого взаимодействуют с ДНК, что приводит к снижению антиокислительной активности липидов опухолевых клеток, таким образом, снижается их жизнеспособность [Барабой В.А. Растительные фенолы и здоровье человека. – М.: Наука, 1984. – С. 158.]. ЛР, содержащие флавоноиды и фенолгликозиды, обладают гепатопротекторным и диуретическим действием, что обеспечивает более полное обезвреживание и удаление шлаков и токсинов, которые в большом количестве накапливаются при онкологических заболеваниях [Барабой В.А. Растительные фенолы и здоровье человека. – М.: Наука, 1984. – С. 158., Куркин В.А. Фармакогнозия: Учебник для студентов фармацевтических вузов. – Самара: Офорт, 2007. – С. 1239., Муравьева Д. А. Фармакогнозия / Муравьева Д. А. – М.: Медицина, 1991. – С. 560., Kintzios S. E., Barberaki M. G. Plants That Fight Cancer /CRC Press LLC, USA. – 2004. – P. 296.].

Изучение молекулярно-клеточных механизмов, лежащих в основе фармакологического действия средств растительного происхождения, проводятся и в настоящее время. В ходе исследований было показано, что фитопрепараты действуют, как на гуморальные, так и на клеточные звенья иммунитета [Балицкий К.П., Воронцова А. Л. Лекарственные растения в терапии злокачественных опухолей. – 3-е изд. – Ростов-на-Дону: Изд-во Ростовского ун-та, 1980. – С. 295., Kintzios S. E., Barberaki M. G. Plants That Fight Cancer /CRC Press LLC, USA. – 2004. – P. 296.].

Согласно данным, полученным в результате экспериментальных и клинических исследований, использование фитопрепаратов в комбинированной терапии опухолевых заболеваний является весьма перспективным. Особое место занимают лекарственные средства, которые повышают противоопухолевую резистентность, препятствуют развитию метастазов и рецидивов опухолей, снижают токсические эффекты химиотерапии [Балицкий К.П., Воронцова А. Л. Лекарственные растения в терапии злокачественных опухолей. – 3-е изд. – Ростов-на-Дону: Изд-во Ростовского ун-та, 1980. – С. 295.].

На данный момент кафедрой фармакогнозии фармацевтического факультета ПМГМУ им. И.М. Сеченова проводятся исследования перспективных видов растений, которые могут служить источником ЛРС. Одним из таких растений является душица турецкая (Origanumonites L., син. душица смирнская - Origanum smyrnaeum Sibth. & Sm.), сырьё которой входит в Европейскую фармакопею 7-го издания; в России в качестве ЛРС используется только трава душицы обыкновенной (Origanumvulgare L.) [Государственная фармакопея СССР. – 11-е изд. – М., 1990. – Вып.2. – С. 400., European pharmacopoeia. 7th ed. suppl. 7.0 – Strasbourg: European Department for the Quality of Medicines. – 2010. Vol. 1. – P.1211.]. Традиционно трава душицы используется в медицинской практике в качестве седативного, отхаркивающего, усиливающего секрецию пищеварительных и потовых желез средства. Применение ЛРС в качестве средства, используемого в терапии онкологических заболеваний, не регламентировано [Куркин В.А. Фармакогнозия: Учебник для студентов фармацевтических вузов. – Самара: Офорт, 2007. – С. 1239., Муравьева Д. А. Фармакогнозия / Муравьева Д. А. – М.: Медицина, 1991. – С. 560., Монографии ВОЗ о лекарственных растениях, широко используемых в Новых независимых государствах (ННГ) / Всемир. орг. здравоохранения. – Франция: ВОЗ, 2010. – С. 464.].

Целью данного информационно-аналитического исследования явилась оценка перспективности использования ЛРС представителей рода Origanum L. (душицы обыкновенной и турецкой) при лечении онкологических заболеваний, на основании анализа литературных источников, а так же материалов последних исследований по описанной теме.

Материалы и методы исследования. Объектами исследования служили массивы информации, посвященные проблеме лечения онкологических заболеваний при помощи фитотерапии за последние 20 лет. Источниками информации служили разрозненные публикации по данной теме в виде журнальных статей, а так же обобщенные сведения в виде рефератов, обзоров, диссертационных исследований, руководств, монографий и др. В работе использовался как аналитический, так и сравнительный методы исследования.

Результаты исследования и их обсуждение. Установлено, что химический состав душицы обыкновенной и турецкой отличается чрезвычайным разнообразием. Во всех частях растения содержатся следующие основные группы БАВ: эфирное масло (доминирующими компонентами являются простые фенолы и тритерпеноиды), кумарины, углеводы, алкалоиды, стероиды, фенолкарбоновые кислоты, флавоноиды, витамины, органические кислоты и др. Семена содержат жирное масло, соцветия - высшие алифатические спирты. Противоопухолевой активностью обладают соединения входящие в состав полифенольного комплекса: простые фенолы, дубильные вещества, флавоноиды [Курганская С. А. Душица обыкновенная// Биология. – 2001. – №10. – С. 8-15., Куркин В.А. Фармакогнозия: Учебник для студентов фармацевтических вузов. – Самара: Офорт, 2007. – С. 1239., Муравьева Д. А. Фармакогнозия / Муравьева Д. А. – М.: Медицина, 1991. – С. 560., Монографии ВОЗ о лекарственных растениях, широко используемых в Новых независимых государствах (ННГ) / Всемир. орг. здравоохранения. – Франция: ВОЗ, 2010. – С. 464., Toncer O. Changes in essential oil composition of Oregano (Origanum onites L.) due to diurnal variations at different development stages / O. Toncer, S. Karaman, S. Kizil // Notulae Botanicae Horti Agrobotanici Cluj-Napoca. – 2009. Vol. 2, №37. – P. 177-181.].

Простые фенолы. Основными компонентами эфирного масла травы душицы являются тимол и карвакрол. Условно механизмы противоопухолевого действия карвакрола и тимола можно разделить на два вида: индукция апоптоза и антиоксидантная активность [Aeschbach R. Antioxidant actions of thymol, carvacrol, 6-gingerol, zingerone and hydroxytyrosol / R. Aeschbach, J. Loliger, B.C. Scott// Food and Chemical Toxicology. – 1994. Vol. 1, № 32 – P. 31–36., Bakkali F. Biological effects of essential oils – a review/ F. Bakkali, S. Averbeck, D. Averbeck //Food and Chemical Toxicology. – 2008. Vol. 2, № 46. – P. 446-475., Chami N. Study of anticandidal activity of carvacrol and eugenol in vitro and in vivo/ N. Chami, S. Bennis, F. Chami// Oral Microbiology and Immunology. – 2005. Vol. 2, №20. – P. 106-111., Huayi H.Y. The proliferation inhibition effect and apoptosis induction of Mangiferin on BEL-7404 human hepatocellular carcinoma cell / H.Y. Huayi, C.Z. Nong, L.X. Cuo //Chinese Journal of Digestion. – 2002. Vol. 16, № 22. – P. 341-343., Karkabounas S. Anticarcinogenic and antiplatelet effects of carvacrol / S. Karkabounas, O.K. Kostoula, T. Daskalou// Experimental Oncology. – 2006. Vol. 2, № 28. – P. 121–125., Lagouri V. Composition and antioxidant activity of essential oils from Oregano plants grown wild in Greece / V. Lagouri, G. Blekas, M. Tsimidou// Zeitschrift für Lebensmittel-Untersuchung und Forschung. – 1993. Vol. 197, № 1. – P. 20-23., Ozkan A., Erdogan A. A comparative evaluation of antioxidant and anticancer activity of essential oil from Origanum onites L. (Lamiaceae L.) and its two major phenolic components // Turkish Journal of Biology. – 2011. № 35. – P. 735–742., Slamenova D. DNA-protective effects of two components of essential plant oils carvacrol and thymol on mammalian cells cultured in vitro / D. Slamenova, E. Horvathova, M. Sramkova// Neoplasma. – 2007. Vol. 2, № 54. – P. 108-112.].

В ходе исследований S. Bavadekar, была подтверждена противоопухолевая активность карвакрола, содержащегося в эфирном масле душицы обыкновенной, на клетках рака предстательной железы. Установлено, что изучаемое соединение индуцирует апоптоз у данных клеток. Так же был проведён ряд тестов, позволяющих определить пути передачи апоптотического сигнала, вызывающего гибель опухолевых клеток предстательной железы. Предположение строится на том, что токсические концентрации простых фенолов приводят к активации генов Р53, рецепторов региона клеточной смерти. Уменьшение действия ростовых факторов, выделяемых клеточным окружением, являются сигналами, побуждающими клетку к апоптозу. Далее происходит активация генов рецепторов клеточной смерти (Fas, TNF-туморонекротического фактора), высвобождение из митохондрий цитохрома С, запускается каспазный каскад, в результате цепочки взаимодействий инициирующих и эффекторных каспаз происходит фрагментирование ДНК и клетки в целом [Bavadekar S. A. Experimental Biology 2012 poster session by the Federation of American Societies for Experimental Biology. – April 24, 2012.].

Так же проводились исследования цитотоксических эффектов карвакрола на кафедре биохимии института Нью Дели, в результате которых была определена цитотоксичность простых фенолов на клетках рака шейки матки (культуры HeLa и SiHa клеток). Цитотоксичность карвакрола определялась при помощи различных методов анализа, таких как МТТ- и ЛДГ- тестов. Динамика развития апоптоза измерялась посредством оценки фрагментации ДНК. В ходе исследования было установлено дозозависимое цитотоксическое действие карвакрола на культурах HeLa и SiHa клеток в концентрации полумаксимального ингибирования IC₅₀ = 50 мг/л. Данные, приведенные в исследовании, наглядно продемонстрировали цитотоксические эффекты карвакрола на раковых клетках шейки матки человека [Mehdi S. J. Cytotoxic effect of Carvacrol on human cervical cancer cells / S. J. Mehdi, A. Ahmad, M. Irshad //Biology and Medicine. – 2011. Vol. 2, № 3. – P. 307-312.]. Так же было доказано антипролиферативное и проапоптотическое действие карвакрола на раковых клетках печени линии HepG-2 [Yin Q.-h. Anti-proliferative and pro-apoptotic effect of carvacrol on human hepatocellular carcinoma cell line HepG-2 / Yin Q.-h., Yan F.-x., Zu X.-Y. // Cytotechnology. – 2012. Vol. 64, №1. – P. 43-51.] и молочной железы линии MDA-MB 231 [Arunasree K. M. Anti-proliferative effects of carvacrol on a human metastatic breast cancer cell line, MDA-MB 231 // Phytomedicine. – 2010. Vol. 8, № 17. – P. 581-588.]. Таким образом, карвакрол, содержащийся в траве душицы, в перспективе может найти применение в лечении рака.

Производные фенолов, тимол и карвакрол, также играют важную роль в предотвращении развития опухолевого процесса, главным образом, за счёт своей антиоксидантной активности. Антиоксидантная активность тимола и карвакрола объясняется их фенольной структурой [Барабой В.А. Растительные фенолы и здоровье человека. – М.: Наука, 1984. – С. 158., Mastelic J. Comparative study on the antioxidant and biological activities of carvacrol, thymol, and eugenol derivatives / J. Mastelic, I. Jerkovic, I. Blazevic// Journal of Agricultural and Food Chemistry. – 2008. Vol. 1, № 56. – P. 3989-3996.], а проявление противоокислительной активности данных фенольных соединений вызвано их окислительно-восстановительными свойствами, благодаря которым осуществляется адсорбирование и нейтрализация свободных радикалов, а так же разложение пероксидов [Aeschbach R. Antioxidant actions of thymol, carvacrol, 6-gingerol, zingerone and hydroxytyrosol / R. Aeschbach, J. Loliger, B.C. Scott// Food and Chemical Toxicology. – 1994. Vol. 1, № 32 – P. 31–36., Özbek T. Investigation of the antimutagenic potentials of the methanol extract of Origanum vulgare L. subsp. vulgare in the Eastern Anatolia Region of Turkey / T. Özbek, M. Güllüce, F. Şahin // Turkish Journal of Biology. – 2008, №32. – P. 271-276., Ozkan A., Erdogan A. A comparative evaluation of antioxidant and anticancer activity of essential oil from Origanum onites L. (Lamiaceae L.) and its two major phenolic components // Turkish Journal of Biology. – 2011. № 35. – P. 735–742.]. Что касается карвакрола, проявление одной молекулой двух видов активности – апоптогенной и антиоксидантной – может дать синергетические эффекты.

Флавоноиды. Ведущая роль в реализации механизма противоопухолевого и противометастатического действия фитопрепаратов играют флавоноиды, входящие в состав комплекса БАВ травы душицы обыкновенной и турецкой. В ходе анализа данного ЛРС, зарубежными и отечественными испытателями были выделены и идентифицированы следующие флавоноиды: лютеолин и его гликозиды (лютеолин-7-глюкозид, лютеолин-7-О-рутинозид, лютеолин-7,3'-О-диглюкуронид, лютеолин-7,3'-О-диглюкуронид, лютеолин-7,4'-О-диглюкозид, лютеолин-7-диглюкуронид), лептозидин, кемпферол, апигенин, 5-гидрокси-3,7,3',4'-тетраметоксифлавон, изороифолин (7-рутинозид апигенина), нарингенин-7-глюкозид и др. [Мирович В. М. Фармакогностическое исследование представителей родов Origanum L. и Rhododendron L. флоры Восточной Сибири : Автореф. дис. д-ра фармац. наук. - Улан-Удэ, 2010. – С. 42., Kintzios, S. E. Oregano – The genera Origanum and Lippia / Taylor & Francis, London. – 2002. – P. 277.].

В результате исследований механизмов, отвечающих за противоопухолевое действие флавоноидов, была определена следующая цепочка биохимических процессов: ингибирование активности как цитоплазматической, так и митохондриальной АТФ-аз, приводит к дефициту АДФ и неорганического фосфата, благодаря чему блокируется процесс гликолиза и развитие клеток опухоли подавляется [Максютина Н. П. Растительные лекарственные средства / Н. П. Максютина, Η. Ф. Комиссаренко, А. П. Прокопенко и др.; [Под ред. Н. П. Максютиной]. – К.: Здорова, 1985. – С. 280., Seyoum A. Structure-radical scavenging activity relationship of flavonoids / A. Seyoum, K. Asres, F.K. El-Fiky// Phytochemistry. – 2006. Vol. 67, №18. – P. 2058-2070.]. Так же флавоноиды, как и простые фенолы, индуцируют апоптоз клеток опухоли и повышают активность сайленсеров, вызывающих супрессию онкогенов [Huayi H.Y. The proliferation inhibition effect and apoptosis induction of Mangiferin on BEL-7404 human hepatocellular carcinoma cell / H.Y. Huayi, C.Z. Nong, L.X. Cuo //Chinese Journal of Digestion. – 2002. Vol. 16, № 22. – P. 341-343.]. Установлено, что флавоноиды индуцируют процесс дифференцировки и могут быть рассмотрены в качестве перспективных лекарственных средств в терапии лейкозов [Kinoshita T. Induction of differentiation in murine erythroleukemia cells by flavonoids / T. Kinoshita, U. Sankawa, T. Takuma // Chemical & pharmaceutical bulletin. – 1985. Vol. 33, №9. – P. 4109-4112.]. Данные соединения обладают антиканцерогенной и противоопухолевой активностью[Kim M.H. Flavonoids inhibit VEGF/bFGF-induced angiogenesis in vitro by inhibiting the matrix-degrading proteases // Journal of Cellular Biochemistry. – 2003. Vol. 89, № 3. – P. 529–538., Kintzios S. E., Barberaki M. G. Plants That Fight Cancer /CRC Press LLC, USA. – 2004. – P. 296.]. Доказано, что флавоноиды повышают активность NK-клеток у мышей, а также индуцируют процесс продукции генов, которые определяют синтез целого ряда цитокинов (ФНО-α, интерферонов α и γ) [Барабой В.А. Растительные фенолы и здоровье человека. – М.: Наука, 1984. – С. 158.]. В настоящий момент флавоноиды, выделенные из ЛРС, могут быть рассмотрены в качестве наиболее перспективных источников получения лекарственных препаратов, которые способны оказывать не только прямое цитотоксическое действие на клетки опухоли [Kintzios S. E., Barberaki M. G. Plants That Fight Cancer /CRC Press LLC, USA. – 2004. – P. 296., Mehdi S. J. Cytotoxic effect of Carvacrol on human cervical cancer cells / S. J. Mehdi, A. Ahmad, M. Irshad //Biology and Medicine. – 2011. Vol. 2, № 3. – P. 307-312.], но и, что не менее важно, стимулировать реакции иммунитета, устранять гиперкоагуляцию, корректировать нарушения обмена веществ [Барабой В.А. Растительные фенолы и здоровье человека. – М.: Наука, 1984. – С. 158.].

Кумарины. Так же не менее выражена противоопухолевая активность другого класса соединений, входящих в состав ЛРС «Трава душицы» - кумаринов. Для них характерно воздействие непосредственно на генетический аппарат опухолевых клеток, результатом которого является деструкция хромосом. Помимо описанного механизма существует ряд других: кумарины способны угнетать активность микросомальных ферментов - оксидаз, прививаемость и метастазирующую способность опухолевых клеток [Монографии ВОЗ о лекарственных растениях, широко используемых в Новых независимых государствах (ННГ) / Всемир. орг. здравоохранения. – Франция: ВОЗ, 2010. – С. 464., Kintzios S. E., Barberaki M. G. Plants That Fight Cancer /CRC Press LLC, USA. – 2004. – P. 296.].

Следует особо отметить, что производных дикумарина и 4-оксикумарина так же оказывают тормозящее влияние на рост опухоли, благодаря своему антикоагулянтному действию. Достоверно известно, что клетки опухоли начинают попадать в системный кровоток онкологических больных на ранних стадиях опухолевого процесса, при этом высокие показатели свертываемости крови способствуют осаждению и размножению подобных одиночных клеток, что приводит к возникновению вторичных опухолей (метастаз). При более высокой свертываемости крови при оседании на стенке капилляра данная клетка достаточно быстро покрывается слоем фибрина, который способствует её защите от лимфоцитов. Ограждённая от лимфоцитов таким фибринозным барьером, а, в последствии, и тромбом, клетка начинает беспрепятственно делиться, образуя при этом вторичную опухоль. Кумарины, как антикоагулянты, препятствуют развитию данного барьера и тем самым способствуют атаке лимфоцитов. При оперативном вмешательстве, лучевой терапии или применении активных химиопрепаратов происходит разрушение опухоли, в таком случае кумарины препятствуют оставшимся клеткам опухоли образовывать новые метастазы [Балицкий К.П., Воронцова А. Л. Лекарственные растения в терапии злокачественных опухолей. – 3-е изд. – Ростов-на-Дону: Изд-во Ростовского ун-та, 1980. – С. 295., Барабой В.А. Растительные фенолы и здоровье человека. – М.: Наука, 1984. – С. 158.].

Выводы. В результате исследования установлено, что в траве душицы обыкновенной и турецкой присутствуют соединения, входящие в полифенольный комплекс БАВ, которые способны препятствовать развитию и влиять на опухолевый процесс. Показана перспективность данного ЛРС в качестве основы для создания препаратов, обладающих антиканцерогенным, противоопухолевым и противометастатическим действием.

Список литературы:

1. Балицкий К.П., Воронцова А. Л. Лекарственные растения в терапии злокачественных опухолей. – 3-е изд. – Ростов-на-Дону: Изд-во Ростовского ун-та, 1980. – С. 295.

2. Барабой В.А. Растительные фенолы и здоровье человека. – М.: Наука, 1984. – С. 158.

3. Государственная фармакопея СССР. – 11-е изд. – М., 1990. – Вып.2. – С. 400.

4. Курганская С. А. Душица обыкновенная// Биология. – 2001. – №10. – С. 8-15.

5. Куркин В.А. Фармакогнозия: Учебник для студентов фармацевтических вузов. – Самара: Офорт, 2007. – С. 1239.

6. Максютина Н. П. Растительные лекарственные средства / Н. П. Максютина, Η. Ф. Комиссаренко, А. П. Прокопенко и др.; [Под ред. Н. П. Максютиной]. – К.: Здорова, 1985. – С. 280.

7. Мирович В. М. Фармакогностическое исследование представителей родов Origanum L. и Rhododendron L. флоры Восточной Сибири : Автореф. дис. д-ра фармац. наук. - Улан-Удэ, 2010. – С. 42.

8. Муравьева Д. А. Фармакогнозия / Муравьева Д. А. – М.: Медицина, 1991. – С. 560.

9. Монографии ВОЗ о лекарственных растениях, широко используемых в Новых независимых государствах (ННГ) / Всемир. орг. здравоохранения. – Франция: ВОЗ, 2010. – С. 464.

10. Aeschbach R. Antioxidant actions of thymol, carvacrol, 6-gingerol, zingerone and hydroxytyrosol / R. Aeschbach, J. Loliger, B.C. Scott// Food and Chemical Toxicology. – 1994. Vol. 1, № 32 – P. 31–36.

11. Arunasree K. M. Anti-proliferative effects of carvacrol on a human metastatic breast cancer cell line, MDA-MB 231 // Phytomedicine. – 2010. Vol. 8, № 17. – P. 581-588.

12. Bakkali F. Biological effects of essential oils – a review/ F. Bakkali, S. Averbeck, D. Averbeck //Food and Chemical Toxicology. – 2008. Vol. 2, № 46. – P. 446-475.

13. Bavadekar S. A. Experimental Biology 2012 poster session by the Federation of American Societies for Experimental Biology. – April 24, 2012.

14. Chami N. Study of anticandidal activity of carvacrol and eugenol in vitro and in vivo/ N. Chami, S. Bennis, F. Chami// Oral Microbiology and Immunology. – 2005. Vol. 2, №20. – P. 106-111.

15. European pharmacopoeia. 7th ed. suppl. 7.0 – Strasbourg: European Department for the Quality of Medicines. – 2010. Vol. 1. – P.1211.

16. Huayi H.Y. The proliferation inhibition effect and apoptosis induction of Mangiferin on BEL-7404 human hepatocellular carcinoma cell / H.Y. Huayi, C.Z. Nong, L.X. Cuo //Chinese Journal of Digestion. – 2002. Vol. 16, № 22. – P. 341-343.

17. Karkabounas S. Anticarcinogenic and antiplatelet effects of carvacrol / S. Karkabounas, O.K. Kostoula, T. Daskalou// Experimental Oncology. – 2006. Vol. 2, № 28. – P. 121–125.

18. Kim M.H. Flavonoids inhibit VEGF/bFGF-induced angiogenesis in vitro by inhibiting the matrix-degrading proteases // Journal of Cellular Biochemistry. – 2003. Vol. 89, № 3. – P. 529–538.

19. Kinoshita T. Induction of differentiation in murine erythroleukemia cells by flavonoids / T. Kinoshita, U. Sankawa, T. Takuma // Chemical & pharmaceutical bulletin. – 1985. Vol. 33, №9. – P. 4109-4112.

20. Kintzios, S. E. Oregano – The genera Origanum and Lippia / Taylor & Francis, London. – 2002. – P. 277.

21. Kintzios S. E., Barberaki M. G. Plants That Fight Cancer /CRC Press LLC, USA. – 2004. – P. 296.

22. Lagouri V. Composition and antioxidant activity of essential oils from Oregano plants grown wild in Greece / V. Lagouri, G. Blekas, M. Tsimidou// Zeitschrift für Lebensmittel-Untersuchung und Forschung. – 1993. Vol. 197, № 1. – P. 20-23.

23. Mastelic J. Comparative study on the antioxidant and biological activities of carvacrol, thymol, and eugenol derivatives / J. Mastelic, I. Jerkovic, I. Blazevic// Journal of Agricultural and Food Chemistry. – 2008. Vol. 1, № 56. – P. 3989-3996.

24. Mehdi S. J. Cytotoxic effect of Carvacrol on human cervical cancer cells / S. J. Mehdi, A. Ahmad, M. Irshad //Biology and Medicine. – 2011. Vol. 2, № 3. – P. 307-312.

25. Özbek T. Investigation of the antimutagenic potentials of the methanol extract of Origanum vulgare L. subsp. vulgare in the Eastern Anatolia Region of Turkey / T. Özbek, M. Güllüce, F. Şahin // Turkish Journal of Biology. – 2008, №32. – P. 271-276.

26. Ozkan A., Erdogan A. A comparative evaluation of antioxidant and anticancer activity of essential oil from Origanum onites L. (Lamiaceae L.) and its two major phenolic components // Turkish Journal of Biology. – 2011. № 35. – P. 735–742.

27. Seyoum A. Structure-radical scavenging activity relationship of flavonoids / A. Seyoum, K. Asres, F.K. El-Fiky// Phytochemistry. – 2006. Vol. 67, №18. – P. 2058-2070.

28. Slamenova D. DNA-protective effects of two components of essential plant oils carvacrol and thymol on mammalian cells cultured in vitro / D. Slamenova, E. Horvathova, M. Sramkova// Neoplasma. – 2007. Vol. 2, № 54. – P. 108-112.

29. Toncer O. Changes in essential oil composition of Oregano (Origanum onites L.) due to diurnal variations at different development stages / O. Toncer, S. Karaman, S. Kizil // Notulae Botanicae Horti Agrobotanici Cluj-Napoca. – 2009. Vol. 2, №37. – P. 177-181.

30. Yin Q.-h. Anti-proliferative and pro-apoptotic effect of carvacrol on human hepatocellular carcinoma cell line HepG-2 / Yin Q.-h., Yan F.-x., Zu X.-Y. // Cytotechnology. – 2012. Vol. 64, №1. – P. 43-51.

11

Код для цитирования: Скопировать