V Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2013

Согласно проведенным исследованиям гастроинтестинальные стромальные опухоли (термин «gastrointestinal stromal tumors» – GIST ввели в 1983 г. M.T. Mazur и H.B. Clark) являются наиболее распространенными саркомами желудочно-кишечного тракта, составляя 1% всех злокачественных новообразований указанной локализации, но 80% от всех сарком ЖКТ. Эта опухоль имеет признаки поражения как нервной, так и гладкомышечной ткани и происходит из клеток стенки ЖКТ, известных под названием интерстициальных клеток Каяла . Это KIT-положительные фибробластоподобные клетки, принимающие участие в целом комплексе межклеточных взаимодействий между автономной нервной системой (интрамуральным нервным сплетением) и гладкомышечными клетками кишечника. Как считается, они координируют перистальтику (пейсмекерные клетки ЖКТ) и генерируют медленноволновую электрическую активность. Сходство гистологической структуры между клетками GIST и клетками Каяла, а также возможность иммуногистохимической идентификации обоих типов клеток при помощи антител к рецептору тирозиновой киназы доказывает, что GIST происходят из клеток Каяла или имеют общую клетку-предшественника.

Частота встречаемости GIST составляет 10–20 случаев на 1 000 000 населения в год. Расчетные данные в России – 2000–2500 случаев в год . Распространенность GIST одинакова в разных географических районах и этнических группах населения. Одинаково часто поражаются мужчины и женщины. Медиана возраста пациентов с GIST приходится на 55–65 лет, редко на лиц моложе 40 лет.

Верификация GIST должна проводиться по результатам биопсии опытным патоморфологом. Получение небольшого образца нередко затрудняет постановку диагноза, поскольку опухоль может иметь различную гистологическую картину в пределах одного образца и меняться на фоне терапии.

Гистологический спектр GIST выглядит следующим образом

– веретеноклеточный тип (70%) – с палисадообразными структурами, мономорфными ядрами округлой или сигарообразной формы;

– эпителиоидный тип (20%) – наличие клеток округлой или полигональной формы со светлой цитоплазмой и светлыми ядрами;

– gлеоморфный тип (10%) – с выраженным полиморфизмом, высокой митотической активностью.

– перстневидно-клеточный тип – крупные округлые клетки с развитой цитоплазмой

– мезотелиомоподобный тип;

– онкоцитарный тип.

При стандартной окраске гематоксилином и эозином неопластические клетки GIST часто характеризуются светлой эозинофильной цитоплазмой с нечеткими краями, овальными ядрами и мономорфной структурой . Отмечается широкий диапазон в дифференциальной диагностике GIST, которая включает в себя:

-истинную лейомиосаркому

-лейомиому

-шваному

-злокачественную меланому

-фиброматоз .

Многие пациенты, которым ранее был поставлен один из указанных диагнозов, на самом деле страдали GIST. От лейомиомы GIST отличаются большей клеточностью. Может наблюдаться экспрессия маркёров мышечной ткани, таких как актин и виметин, однако при GIST десмин выявляется значительно реже, чем при других опухолях гладкой мускулатуры. Первоначально KIT был идентифицирован как продукт протоонкогена c-KIT и отнесен к семейству высокогомологичных тирозинкиназных рецепторов ростовых факторов. Впоследствии был обнаружен стволово-клеточный фактор, являющийся лигандом КIТ, и установлено, что взаимодействие между стволовым клеточным фактором и KIT обусловливает активацию системы внутриклеточной передачи сигналов, ответственных за пролиферацию стволовых клеток и дифференцировку клеток Каяла. Мутация гена KIT, кодирующего рецептор тирозиновой киназы, которая принимает участие в важнейших клеточных механизмах, контролирующих пролиферацию и дифференцировку клеток, приводит к нарушению данных сигнальных путей. Это открытие способствовало не только улучшению методов диагностики GIST, но и, что более важно, предоставило научную базу для разработки направленной терапии на молекулярный дефект, вызывающий развитие GIST. Иммуногистохимическое исследование позволяет подтвердить диагноз GIST путем исключения других опухолей ЖКТ. Примерно 95% GIST имеют положительную реакцию с антителами к экстрацеллюлярному эпитопу KIT – CD117. Опухоли, с которыми дифференцируются GIST, редко экспрессируют KIT, хотя существует много других СD117-положительных новообразований, таких как мастоклеточные опухоли, злокачественные глиомы и мелкоклеточный рак легких . Окраска на CD117 при GIST может быть вариабельной, фокальной или диффузной, но в большинстве случаев для GIST характерно четкое, диффузное мембранозное или цитоплазматическое распределение CD117 . В некоторых случаях отмечается точечное диффузное окрашивание. Характер окраски на CD117 может варьировать как внутри самой опухоли, так и изменяться на фоне терапии. При иммуногистохимическом исследовании на CD117 не рекомендуется пользоваться методиками с выделением антигена, поскольку данная процедура может приводить к получению ложноположительных результатов. Стромальные мастоподобные клетки, которые всегда имеют положительную окраску на CD117, могут служить в качестве положительного контроля при проведении исследования. Наличие семейных синдромов, характеризующихся наследственной предрасположенностью к GIST, еще раз подтверждает, что причиной неопластической трансформации при GIST являются генные мутации. Было показано, что эти опухоли, а также ненаследственные GIST экспрессируют активированные мутантные формы KIT. Около 70–85% мутаций выявляется в гене c-KIT, наиболее часто в экзонах 11 и 9 . В 5% мутации происходят в другом гене, который кодирует тирозинкиназный рецептор тромбоцитарного фактора роста. В 10–15% случаев мутации носят «дикий тип». Последние данные и кооперированные клинические исследования говорят о том, что сайт мутации может иметь важное клиническое значение. В нескольких работах было продемонстрировано наличие взаимосвязи между анатомическим расположением первичной GIST, ее гистологическим строением и наличием специфических мутаций . В другом исследовании показано, что среди GIST, не экспрессирующих KIT, миксоидно-эпителиальный тип строения был ассоциирован с PDGFRα-мутациями . Типичной локализацией GIST являются желудок (60–70%), тонкая кишка (25–35%), толстая и прямая кишка (5%). В редких случаях опухоль может выявляться в пищеводе, брыжейке тонкой или толстой кишки, сальнике, забрюшинном пространстве и нетипичных органах (поджелудочная железа, матка, предстательная железа). Однако нет четкого объяснения, почему GIST обнаруживается в нетипичных органах. Поскольку первичная опухоль локализуется в подслизистом слое, то существуют определенные трудности в гистологической верификации диагноза на предоперационном этапе. С помощью эндоскопических методов, таких как фиброгастродуоденоскопия и фиброколоноскопия , гистологический диагноз удается установить лишь в 50% случаев. Небольшие образования чаще всего не дают клинических симптомов и вследствие других причин являются случайными находками при проведении эндоскопических исследований или лапаротомии. Нередко GIST диагностируется в ходе экстренных операций, связанных с перфорацией органа или кровотечением. На момент диагностирования заболевания у 15–50% больных уже имеются метастазы, но распространение процесса, как правило, ограничено пределами брюшной полости. При этом в 65% наблюдений выявляются метастазы в печень, в 21% встречается диссеминация по брюшине. Крайне редко поражаются регионарные лимфатические узлы, кости, легкие и головной мозг. Бессимптомное течение GIST отмечается в 20% случаев. В 20–50% наблюдаются боли в животе без четкой локализации. Развитие острых кровотечений из различных отделов ЖКТ диагностируют в 50%, а непроходимость – в 10–30% случаев. В спектре симптомов также – увеличение в объеме живота, анемия, слабость, потеря массы тела, тошнота, рвота, пальпируемые опухолевые массы. Но перечисленные признаки не являются строго патогномоничными и могут быть присущи опухолям ЖКТ любого гистогенеза.

Рациональный диагностический алгоритм при подозрении на GIST включает:

1. Ультразвуковое исследование, в том числе эндосонографию.

2. Компьютерную томографию (КТ) с контрастированием:

– для определения стадии опухолевого процесса и планирования объема хирургического лечения;

– при метастазировании GIST в печень и брюшную полость;

– при GIST небольших размеров, выявленных эндоскопически.

3. Магнитно-резонансную томографию :

– при подозрении на GIST, особенно локализованных в прямой кишке.

4. Эндоскопическую диагностику .

5. Рентгенологическое исследование ЖКТ.

6. Позитронно-эмиссионную томографию – ПЭТ :

– для оценки эффекта терапии (с целью выполнения органосохраняющих операций при локализации GIST в прямой кишке, пищеводе); – для выявления метастазов в кости, плевру, легкие, мягкие ткани, лимфатические узлы;

– при подозрении на рецидив.

Лечение GIST носит комплексный характер и включает хирургический подход и лекарственную терапию.

Хирургический подход остается основным при отсутствии признаков диссеминации процесса. Однако его эффективность ограничена и определяется степенью локальной распространенности болезни и радикальностью вмешательства. При локальном поражении частота рецидивов после радикальной операции приближается к 35%, при местнораспространенном заболевании (с вовлечением окружающих органов и тканей) достигает 90%. При рецидивах опухолевый процесс в основном локализован интраабдоминально. В среднем 5-летняя выживаемость больных после хирургического лечения варьирует от 35 до 65%. В случае рецидива заболевания или при первичном диагностировании диссеминированного/ неоперабельного процесса медиана выживаемости не превышает 10–20 мес. Хирургическое удаление рецидивных образований в целом не приводит к улучшению выживаемости. Основным хирургическим принципом является полная резекция опухоли. Частичная резекция – метод выбора только при локализации GIST в пищеводе, поджелудочной железе и прямой кишке. Хирург должен быть готов к возможной резекции части органов, в том числе печени. Поскольку риск лимфогенного метастазирования низок (6–8%), то нет необходимости в лимфаденэктомии. Последняя проводится в случае увеличенных лимфатических узлов.

Установлен ряд особенностей хирургической техники при GIST различных локализаций.

• Пищевод – возможна энуклеация (крайне редкая локализация для истинной GIST).

• Желудок – при небольшой опухоли ее клиновидная резекция, более 5 см – гастрэктомия и резекция.

• Двенадцатиперстная кишка – панкреатодуоденальная резекция.

• Тонкая кишка – резекция участка кишки с участком брыжейки.

• Ободочная кишка – гемиколэктомия.

• Обязательный этап любой операции в брюшной полости – удаление большого сальника.

У значительной части пациентов даже после полного удаления опухоли отмечается прогрессирование заболевания. Основными факторами, влияющими на выживаемость при хирургическом лечении GIST, являются: размер первичной опухоли (>5 см) и митотический индекс, локализация, развитие рецидива, перфорация или разрыв опухоли во время операции.

Результаты хирургического лечения GIST:

• при полной резекции 5-летняя выживаемость 50%;

• выживаемость менее 20% если опухоль >10 cм;

• в течение 2 лет рецидив в 80% наблюдений (локальный – 75%, локальный + печень – 50%). Лечение злокачественных GIST при помощи системной химиотерапии не дает удовлетворительных результатов. Уровень ответа, по данным разных авторов, составляет от 0 до 27% .

Риск возникновения рецидива может быть оценен на основании некоторых стандартных прогностических факторов: митотический индекс, размер опухоли, локализация опухоли, края резекции (включая разрыв капсулы опухоли). Прогностические значения размера опухоли и митотического индекса рассмотрены в Консенсусе по классификации риска за 2002 год (Consensus risk classification, 2002). В одном эпидемиологическом исследовании была установлена корреляция между этими факторами и прогнозом заболевания. Было также показано, что пациенты в группе высокого риска имеют намного худший прогноз, чем другие. Группы очень низкого и низкого рисков имеют относительно благоприятный прогноз. Группа промежуточного риска, вероятно, не достаточно хорошо дифференцирована и включает случаи как низкого, так и высокого риска. Предложенная позднее классификация риска, в дополнение к митотическому индексу и размеру опухоли, включает локализацию опухолевого очага. В особенности это отражает тот факт, что GIST с локализацией в желудке имеют лучший прогноз, чем GIST тонкой или прямой кишки. Оценка риска производится в подгруппах и основывается на единственном ретроспективном анализе, и, следовательно, нуждается в подтверждении. Тем не менее, данная классификация более четко выделяет различия в степени риска развития рецидива болезни. Случай разрыва опухоли, возникший спонтанно или в процессе хирургической резекции, должен быть зафиксирован, потому что он имеет крайне неблагоприятное прогностическое значение вследствие контаминации брюшной полости. Точно не определено, должен ли процесс у этих пациентов считаться диссеминированным. В случаях разрыва опухоли должны быть взяты смывы из брюшной полости. При наличии небольших перитонеальных узлов важно тщательное изучение последних в ходе эксплоративной операции.

В последнее время для лечения данных опухолей используют препарат Гливек (иманитиб)- препарат предотвращает фофорилирование тирозиновых остатков внутриклеточных белков, тем самым блокируя передачу сигнала к ядру клетки. Результаты клинических исследовании произвели незабываемое впечатление на онкологов и вселили надежду в пациентов, страдающих GIST.В ходе этих исследовании была изучена безопасность препарата и определена эффективная терпевтическая доза. Все токсические явления легко контролировались и, в целом, препарат обладал хорошей переносимостью. На основании проведенных методов исследовании можно с уверенностью сказать, что это один из первых позитивных примеров рационального использования в онкологии препарата с молекулярно направленным действием, который открыл дорогу интенсивному изучению ингибиторов внутриклеточной передачи сигнала при других злокачественных новообразованиях. Вопрос заключается в доступности препарата для больных, нуждающихся в лечении. Стоимость препарата около 35.000 руб.(в среднем по России). Учитывая высокую стоимость препарата, не всякий пациент сможет приобрести его, а лечение Гливеком не предусмотрено в стандартах лечения онкобольных. Следует отметить, что необходимо направить все усилия отечественных фармакологических компаний на создание более дешёвых, но качественных препаратов для лечения GIST, с большей доступностью.

7

Код для цитирования: Скопировать