Река постоянно находится под антропогенным воздействием. Еще в середине XIV в. были спрямлены две ее излучины (в истоке и в устье Вологды), а в конце XIX в. реку перегородила плотина Знаменитая, построенная в верхнем течении для регулирования стока из оз. Кубенского. Постоянно производилась расчистка русла для целей судоходства. На берегах Сухоны действовали сплавные конторы, нижние склады леспромхозов и устья многих притоков реки в первой половине XX в. были спрямлены для обеспечения сплава леса. В верхнем течении реки построены крупные предприятия целлюлозно-бумажной промышленности, в среднем ее пересекают линии нефте- и газопроводов.
Современная Сухона является как основным источником питьевого и технического водоснабжения населения и объектов экономики Вологодской области, так и приемником образующихся сточных вод. При этом река выполняет еще одну важную функцию: она является осью экологического каркаса территории области. Вдоль всей реки установлена водоохранная зона, ширина которой меняется от 200 до 1000 м в зависимости от расстояния от истока и наличия особых условий охраны (нерестовые реки, бобровые угодья и т. п.). На берегах Сухоны и в примыкающей к ним части долины расположены 32 ООПТ регионального и муниципального ранга, 9 охраняемых болот, зеленые зоны вокруг пяти населенных пунктов. Вдоль Сухоны проходят миграционные пути перелетных птиц, по ее долине распространяются ареалы обитания растений (152 вида) и животных (31 вид), внесенных в региональную Красную книгу (2004, 2010).
Анализ обеспеченности долины Сухоны охраняемыми территориями разного ранга и ведомственной принадлежности показал, что в силу наличия разрывов и сужений до настоящего времени не сформирована цельная полоса ареалов охраняемой природы. Более того, существующие зоны охраны испытывают на себе сильное антропогенное воздействие. В совокупности с тем, что вода реки по величине показателя УКИЗВ относится (на разных участках) к категории от «загрязненных» до «очень грязных», проблема превращения долины Сухоны в региональную ось экологического каркаса является актуальной и требует принятия управленческих решений на региональном уровне.