XII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2020

ВВЕДЕНИЕ

Ревматоидный артрит (РА) – аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом и системным воспалительным поражением внутренних органов. Распространенность РА составляет 0,5–2%[5]. Интерес исследователей к коморбидным состояниям при РА обусловлен их влиянием на течение и прогноз самого заболевания, выбор тактики лечения и на качество жизни больных.

Несмотря на использование современных средств лечения, в том числе генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), продолжительность жизни больных

РА, по литературным данным, существенно не изменилась [10, 13, 16]

Наличие коморбидных заболеваний у пациентов с РА в среднем составляет от 67 до 86% случаев. При этом преобладающей патологией являются артериальная гипертензия (около 60% пациентов), заболевания ЖКТ (порядка 97,8%) и остеоартроз ( 71,1%). При этом первенство принадлежит сердечно-сосудистой патологии, что в том числе может быть обусловлено генерализованным хроническим воспалением при РА [2, 6, 7, 15]..

Вклад коморбидной патологии в оценке долгосрочной эффективности терапии РА имеет первостепенное значение, так как непосредственно создает трудности в плане подбора адекватной терапии и является причиной вынужденной полипрагмазии [6].

По данным Стародубцевой И.А. и соавторов (2016), частота встречаемости вторичного остеортроза у пациентов с Р составляет 100%. Помимо патологии ОДА у пациентов также превалировали артериальная гипертензия ( 38,3%), ИБС ( 10,1%), заболевания ЖКТ ( 55%). У больных РА диагностировано 2 и более коморбидных заболевания (58,6%) [9].

Сопутствующая патология может быть выявлена как на фоне обострения текущего заболевания, так и до начала развития его клинических проявлений, а также могут служить осложнением основного заболевания вследствие хронического аутоиммунного процесса или его терапии.

Помимо традиционных факторов риска сердечно-сосудистой заболеваемости у пациентов с РА, существенный вклад по данным последних публикаций вносят и общность генетических маркеров воспаления, связанных с субклиническим атеросклерозом, дислипидемией и эндотелиальной дисфункцией (уровень остеопротегерина, ангиопоэтина -2, диметиларгинина) [17,18] .

Об этом свидетельствует прямая взаимосвязь между активностью воспаления при РА и риском ССЗ. Так, например, пациенты с высокими показателями активности по основному заболеванию характеризовались более выраженной скоростью прогрессирования атеросклероза. Данная взаимосвязь с патогенетической точки зрения может быть обусловлена изменением структуры проатерогенных липопротеинов вследствие хронического воспаления, а также уменьшением синтеза и биодоступности NO.

В дебюте ИБС, в свою очередь, имеет значение индукция факторов адгезии и агрегации тромбоцитов, экспрессия тканевого фактора, индуцированная воспалительными цитокинами. Клиническая манифестация ИБС редко проявляет себя в классическом болевом варианте. Чаще всего дебютом ИБС на фоне РА является безболевая ишемия миокарда либо уже развившиеся более серьезные осложнения [8, 16].

Риск ишемического инсульта у пациентов с РА в среднем на 30%превышает таковой у основной популяции. Независимым фактором риска при этом выступает артериальная гипертензия как в роли сопутствующей патологии, так и в качестве макрососудистого осложнения РА.

Частота АГ у пациентов с РА варьирует от18 до 70,5%. По данным Гаспарян АА и соавт. этот показатель составляет 42 % и является превалирующим коморбидным состоянием у пациентов в возрасте старше 50 лет и обнаруживает взаимосвязь как с активностью заболевания, так и с приемом базисной терапии РА ( ГКС, НПВС, БПВП) [2].

В то же время существуют данные о снижении риска фатальных событий (ишемический инсульт) на 11% , связанном с применением метотрексата в составе базисной терапии на протяжении года, а терапия НПВП не вносит значимого вклада в риск развития подобных осложнений.

Вклад НПВС в качестве предиктора сердечно-сосудистого риска является дискутабельным на сегодняшний день и требует дополнительных исследований.

По данным Панафидиной ТА и соавторов кардиоваскулярная патология встречается у 22% пациентов и преимущественно представлена ИБС. Частота АГ варьирует в диапазоне 18-70%, а частота сахарного диабета порядка 15-19%. Данное явление, по мнению автора, может быть связано с более высокой частотой манифестации атеросклероза на фоне хронического воспаления, побочных эффектов противоревматической терапии и недостаточным охватом профилактикой ССЗ. При этом около 81% коморбидных по АГ пациентов получают регулярную гипотензивную терапию. При этом частота приема статинов не достигает 30%, а дезагрегантов с профилактической целью – не более 9,5%.

У пациентов с РА за несколько лет до манифестации основного заболевания обнаруживаются предикторы атеросклеротических процессов в виде повышения уровня атерогенных фракций липидов [7, 20].

Риск развития кардиоваскулярных событий у пациентов, регулярно получающих в качестве базисной терапии метотрексат значительно ниже, чем в у пациентов, никогда не получавших БПВП.

Как известно, патологические переломы на фоне остеопороза у пациентов с Ра встречаются значительно чаще, чем в общей популяции. Некоторые исследователи связывают развитие сопутствующей остеопении (остеопороза) с кортикостероидной терапией с частотой встречаемости от 10 до 67%. При этом только 29% пациентов принимают специфическую терапию в виде бисфосфонатов [9].

ЦЕЛЬ НАСТОЯЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ - изучить структуру коморбидной патологии при РА и эффективность медикаментозной терапии, применяемой у данной категории пациентов по основному заболеванию.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

С целью выявления характера коморбидной патологии у пациентов с РА и ее взаимосвязей с эффектом от медикаментозной терапии РА в условиях специализированного стационара нами проанализирована медицинская документация 163 пациента, госпитализированных в терапевтическое отделение Клиники ФГБОУ ВО БГМУ за период с 2015 года по 2018 гг.

Для верификации диагноза использовались Классификационные критерии ревматоидного артрита ACR/EULAR 2010 г. (American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Rheumatoid arthritis classification criteria). Для определения рентгенологической стадии использовали модифицированную классификацию РА по Штейнброкеру. Для оценки оценки активности РА использовали индекс DAS28 –счет активности болезни (Disease Activity Score) для 28 суставов (в модификациях с применением СОЭ и СРБ) по формуле для вычисления DAS28: DAS28 = 0,56ЧБС+0,28ЧПС+0,70lnСОЭ+0,014ООЗБ. Оценка функционального класса осложнений проводилась в соответствии с Клиническими рекомендациями по диагностике и лечению ревматоидного артрита Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России» (2013 г). Титр РФ определяли методом латекс-агглютинации, титр анти-ЦЦП- методом иммуноферментного анализа.

У всех обследуемых при поступлении в Клинику и в некоторых случаях в динамике, помимо общепринятого клинико-лабораторного обследования (ЭКГ, OAK, ОАМ), определяли биохимические показатели (АсАТ, АлАТ, общий белок, липидный профиль, мочевина, креатинин, мочевая кислота, щелочная фосфатаза, глюкоза крови, РФ, АЦЦП).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клинико-демографическая характеристика госпитализированных пациентов представлена в таблицах 1 и 2.

Таблица 1. Демографические показатели исследуемых пациентов.

Признак	Показатель
Средний возраст, лет	54,63
Мужчины (%)	36 (22,09%)
Женщины (%)	127 (77,91%)
Средняя продолжительность заболевания, лет	9,56

Таблица 2. Клинические характеристики пациентов

Признак	Стадия	частота встречаемости
Стадия заболевания	Очень ранняя стадия	0
	ранняя стадия	49 (30,3%)
	развернутая стадия	74 (45,7%)
	поздняя стадия	40 (24%)
Форма заболевания	Суставная ( без системных проявлений)	117 (71,78%)
	Системные проявления	46 (28,22%)
серо-принадлежность	Серопозитивный	147 (90,18%)
	серонегативный	16 (9,82%)
	Не определена	0
рентген-стадия	I	6 (3,68%)
	II	81 (49,69%)
	III	69 (42,34%)
	IV	7 (4,29%)
активность заболевания	1	3 (1,84%)
	2	78 (47,85%)
	3	82 (50,31%)
Индекс DAS (среднее значение)	5,23
Иммунологическая характеристика	АЦЦП-позитивный	143 (87,73%)
	АЦЦП- негативный	12 (7,54%)
	АЦЦП не опред	8 (4,73 %)
Функциональный класс (НФС) осложнений	0	3 (1,84%)
	I	8 (4,9%)
	II	128 (78,53%)
	III	24 (14,72%)

Средний возраст пациентов составил 54,63 года. Продолжительность заболевания варьировала от 3 месяцев до 30 лет (среднее значение - 9,56 лет). Среди госпитализированных пациентов преобладали больные с суставной формой РА (71,78%%), преимущественно в развернутой стадии заболевания (45,7 %) . Среди пациентов с установленным диагнозом РА преобладали представители женского пола (77,91%) .

Серопозитивный РА диагностирован у 148 (90,18) пациента, серонегативный – у 12 (9,22%) пациентов . Активность заболевания расценивалась как 3 у пациентов с РА более, чем в половине случаев (50,31%).

Положительный результат по АЦЦП установлен у 143 (87,73%) пациентов.

Нарушение функции суставов соответствовало в большинстве случаев II функциональному классу - 128 (78,53%) Среди осложнений основного заболевания превалировал вторичный остеоартроз ( 41,49%), а также вторичный остеопороз (16%) и контрактура суставов (12,77%).

У 46 (28,22%) пациентов определяли внесуставные проявления РА. Структура осложнений ревматоидного артрита представлена в таблице 3

Таблица 3. Частота осложнений ревматоидного артрита

Признак	Частота выявлений
остеоартроз вторичный	39
Асептический некроз головки бедра	7
Гормонозависимость	18
Контрактура суставов	12
остеопороз	15
Патологический перелом	3
Протезирование сустава	5
Сакроилеит	1
Ревматические узелки	21
лихорадка	15
потеря массы тела	5
кардит, перикардит	3
нейропатия	3
ксеростомия	2
нефрит	2
пневмонит	1
увеит	1
васкулит	1
пневмофиброз	1

По результатам исследования наличие сопутствующей патологии выявлено у 103 пациентов (63,2 %) . Количество сопутствующей патологии коррелировало с возрастом пациентов, что представлено в таблице 4.

Таблица 4. Количество нозологий у пациента с ревматоидным артритом в зависимости от возраста.

возраст	Число нозологий
35	1,5
50	1,389
60	1,957
70	3,488
85	3,0

Коморбидная патология была представлена преимущественно заболеваниями сердечно-сосудистой системы ( 39,09 %) (рис 1) .

Рисунок 1. Поражение различных систем у пациентов с ревматоидным артритом

Частота встречаемости сопутствующих заболеваний у пациентов с РА составила от 1 до 4 заболеваний у одного пациента.

Среднее количество сопутствующих заболеваний на одного пациента с РА было представлено следующим образом: у 32 пациента диагностировано 1 сопутствующее заболевание, у 16 пациентов -2 сопутствующих заболевания, у 9 пациентов – 3 сопутствующих заболевания, у 5 пациентов – 4 сопутствующих заболевания. Количество нозологий у одного пациента было различным в зависимости от возраста. Наибольшим количеством сопутствующих заболеваний характеризовалась группа пациентов в возрасте 60-70 лет (1,9-3,4). Из сопутствующих заболеваний у пациентов с ревматоидным артритом наиболее часто сочетались артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца. Частота сопутствующей патологии представлена на рисунке 2.

Рисунок 2. Частота сопутствующей патологии у больных с ревматоидным артритом.

При сравнении группы с коморбидным состоянием и без у пациентов с ревматоидным артритом достоверных различий в клинической характеристике не выявлено, кроме увеличения количества назначенных препаратов.

Таблица 5. Клинико-демографическая характеристика пациентов в группах сравнения

показатель	Группа пациентов с коморбидными состояниями (сопутствующими)		Группа пациентов без коморбидных состояний (сопутствующих)		Вся выборка
	Чел.	%	Чел.	%	Чел.	%
Всего (абс, % к общему числу случаев)	103	63,2	60	36,8	163	100
Женщины (абс, % к группе)	75	72,8	52	86,7	127	77,91
Мужчины (абс, % к группе)	28	27,18	8	13,33	36	22,09
Возраст (средний)	59,12		46,95		54,64
Продолжительность РА	9,5		9,95		9,67
Серопозитивные по РФ	93	90,3	54	90,0	147	90,18
Серопозитивные по АЦЦП	87	84,5	56	93,33	143	87,73
DAS 28 (среднее значение)	5,27		5,50		5,35
Наличие системных проявлений	33	32,04	33	55,0	66		40,5
Среднее количество назначенных препаратов (предшествующая терапия)	4,94		2,90		3,93
Среднее количество назначенных препаратов (основное заболевание)	5,09		4,38		4,6
Среднее количество назначенных препаратов (БПВП)	1,68		2,03		1,81

Однако по лабораторным и клиническим проявлениям, более выраженная симптоматика активности процесса была в группе пациентов с коморбидным фоном. Данные показатели представлены в таблице 6.

Таблица 6. Динамика клинико-лабораторных показателей в группах сравнения

показатель	Группа пациентов с коморбидными состояниями (сопутствующими)			Группа пациентов без коморбидных состояний (сопутствующих)				Вся выборка
	Чел.	%	Чел.		%		Чел.		%
Без динамики	5	5	1			0,02	6		3,7
Болевой синдром	28	28	16			22,22	44		26,99
Динамика СОЭ	37	37,0	14			22,22	51		31,29
Объём движения сустава	44	44,0	31			49,21	75		46,01
Покраснение в области суставов	44	44,0	29			46,03	73		44,79
Припухлость суставов	69	69,0	49			77,78	118		72,39
Сила мышц в суставах	28	28,0	12			19,05	40		24,54
Динамика СРБ	16	16,0	5			7,94	21		12,88
Скованность суставов	5	5,0	10			15,87	15		9,2
Всего	2,94		2,65				2,72

Медикаментозная терапия во всех случаях включала базисные противовоспалительные препараты (БПВП): основным препаратом был метотрексат (назначен в 42 % случаев). Терапия ГИБП применялась в 27 % случаев, представлена в таблице 7

Не получали терапию БПВП 1 пациентов

Табл 70. Базисная терапия основного заболевания

п/п	МНН	Общее к-во случаев
		Число	%
1	Тоцилизумаб	6	2,21
2	абатацепт	19	7,01
3	адалимумаб	12	4,43
4	голимумаб	4	1,47
5	лефлуномид	14	5,17
6	метилпреднизолон	35	12,92
7	Метотрексат	114	42,07
8	преднизолон	2	0,74
9	Ритуксимаб	8	2,95
10	сульфасалазин	1	0,37
11	цертолизумаб пэгол	24	8,86
12	этанерцепт	31	11,44
13	базисную терапию не получил	1	0,36

ОБСУЖДЕНИЕ

Установлено, что при ревматоидном артрите значительно повышен риск развития сердечно-сосудистых катастроф, в частности инфаркта миокарда. Риск развития инфаркта миокарда у больных ревматоидным артритом сопоставим с таковым у пациентов с сахарным диабетом [1,16, 17, 18]. Кроме того, у пациентов с ревматоидным артритом отмечается раннее развитие атеросклероза, тромбоза, не ишемических сердечно-сосудистых заболеваний.

На сегодняшний день становится очевидным, что традиционные принципы лечения больных ревматоидным артритом с коморбидными заболеваниями требуют пересмотра. Подход к лечению таких больных ранее подразумевал только снижение активности патологии. Однако анализ данных исследований показывает, что достижение ремиссии ревматоидного артрита не приводит к улучшению общего состояния пациентов. Кроме того, частота развития сопутствующих заболеваний может нарастать в геометрической прогрессии [3, 6]. Поэтому ключевым моментом современной стратегии лечения ревматоидного артрита является принцип «лечим больного, а не болезнь», то есть с учетом мультиморбидного окружения. Проводимая терапия должна не только приводить к снижению активности ревматоидного артрита, но и способствовать достижению ремиссии сопутствующих заболеваний. Интерес к коморбидным состояниям при РА обусловлен их влиянием на выбор тактики лечения, эффективность и безопасность терапии, возможность достижения ремиссии, являющейся ключевым моментом современной стратегии лечения РА до достижения цели – Treat to Target (Т2Т) [22].

Согласно современной концепции лечения ревматоидного артрита, его надо начинать сразу после постановки диагноза, используя рекомендованные дозы синтетических БПВП [4, 22]. Целью лечения является достижение ремиссии или низкой активности заболевания. В реальной практике не всегда возможно достигнуть данной цели. В нашем исследовании только у 40% больных, обследованных в динамике, констатировано достижение целевых показателей. Наличие коморбидной патологии наряду с поздней диагностикой и обращаемостью за медицинской помощью является причиной низкой эффективности лечения. Наличие сопутствующих заболеваний, согласно проведенному исследованию, выявленных у 63% больных РА, создает дополнительные трудности при

подборе терапии, является причиной полипрагмазии и увеличивает риск развития неблагоприятных реакций.

Заключение. У больных РА отмечена  высокая  частота коморбидной патологии.  В структуре коморбидых состояний преобладают  артериальная гипертензия и остеоартроз, а обострение  хронических  заболеваний  желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей часто затрудняет  подбор базисной  терапии, является причиной полипрогмазии.

Список литературы:

1. Верткин АЛ, Румянцев МА, Скотников АС и др. Коморбидность. Вестник семейной медицины. 2011;(3):40–7.

2. Гаспарян А.А., Меньшикова И.В., Каневская М.З. Коморбидность при ревматоидном артрите: особенности течения сердечно-сосудистых заболеваний. Клиническая медицина. 2016; 94(10). С.745- 753.

3. Гордеев АВ, Галушко ЕА, Насонов ЕЛ. Концепция мультиморбидности в ревматологической практике. Научно-практическая ревматология. 2014;52(4):362–5.

4. Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ, Чичасова НВ. Рекомендации EULAR по лечению ревматоидного артрита – 2013: общая характеристика и дискуссионные проблемы. Научно- практическая ревматология. 2013;51 (6):609–22

5. Насонов ЕЛ, редактор. Ревматология: клинические рекомендации. 2-е изд., испр. и доп. Москва: ГЭОТАРМедиа; 2010. 752 c.

6. Никитина Н.М., Афанасьев И.А., Романова Т.А., Ребров А.П. Особенности коморбидности у больных ревматоидным артритом в разные годы наблюдения. СОВPEМЕННАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ №1’15. 39-43.

7. Панафидина ТА, Кондратьева ЛВ, Герасимова ЕВ и др. Коморбидность при ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология. 2014;52(3):283–289.

8. Попкова ТВ, Новикова ДС, Насонов ЕЛ. Атеротромбоз при аутоиммунных заболеваниях: современное стояние проблемы. Consilium medicum. 2008;10(11):128–35.

9. Стародубцева И.А., Васильева Л.В. Оценка переносимости и безопасности комплексной терапии вторичного остеоартроза у больных ревматоидным артритом с учетом коморбидной патологии. Медицинскийсовет, №5, 2016. С. 120-123

10. Boers M, Dijkmans B, Gabriel S, et al. Making an impact on mortality in rheumatoid arthritis. Targeting cardiovascular comorbidity. Arthritis Rheum. 2004;50:1734–9. doi:

http://dx.doi.org/10.1002/art.20306

11. Charlson ME. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chron Dis. 1987;40(5):373–83. doi: 10.1016/0021-9681(87)90171-8

12. Franklin J, Lunt M, Bunn D, et al. Risk and predictors of infection leading to hospitalisation in a large primary-care-derived cohort of patients with inflammatory polyarthritis. Ann Rheum Dis. 2007;66:308–312. doi: 10.1136/ard.2006.057265

13. Gabriel SE, Michaud K. Epidemiological studies in incidence, prevalence, mortality, and comorbidity of the rheumatic diseases. Arthritis Res Ther. 2009;11(3):229. doi 10.1186/ar2669

14. Gabriel SE, Crowson CS, Kremers HM, et al. Survival in rheumatoid arthritis: a population-based analysis of trends over 40 years. Arthritis Rheum. 2003;48:54–8. doi: 10.1002/art.10705

Jurgens MS, Jacobs JW, Bijlsma JW. The use of conventional diseasemodifying anti-rheumatic drugs in established RA. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2011;25(4):523–33. doi:

10.1016/j.berh.2011.10.006

15. Kadam UT, Jordan K, Croft PR. Clinical comorbidity in patients with osteoarthritis: a case-control study of general practice consulters in England and Wales. Ann Rheum Dis. 2004;63:408–10. doi: 10.1136/ard.2003.007526

16. Kitas GD, Erb N. Tackling ischemic heart disease in rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2003;42:607–13. doi: 10.1093/rheumatology/ keg175

17. Levy L, Fautrel B, Barnetche T, Schaeverbeke T. Incidence and risk of fatal myocardial infarction and stroke events in rheumatoid arthritis patients. A systematic review of the literature. Clin Exp Rheumatol. 2008;26:673–9.

18. Maradit-Kremers H, Nicola PJ, Crowsoon CS, et al. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2005;52:722–32. doi: 10.1002/art.20878

19. Osiri M, Sattayasomboon Y. Prevalence and out-patient medical costs of comorbid conditions in patients with rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine. 2013;80(6):608–12. doi:

10.1016/j.jbspin.2013.01.013

20. Pasceri V, Yeh ETH. A tale of two diseases. Atherosclerosis and rheumatoid arthritis. Circulation. 1999;100:2124–6. doi: 10.1161/01.CIR.100.21.2124

21. Sattar N, McCrey DW, Capell H, McInnes IB. Explaining how ≪high-grade≫ systemic inflammation accelerated vascular risk in rheumatoid arthritis. Circulation. 2003;108:2957–63. doi: 10.1161/01.CIR.0000099844.31524.05

22. Smolen JS, Aletaha D, Bijlsma JW, et al. Treating rheumatoid.arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis. 2010;69(4):631–7. doi: 10.1136/ard.2009.123919

23. Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC, et al. EULAR recomendattions for the management of rheumatoid arthritis with syntethetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis. 2014;73:492–509. doi: 10.1136/annrheumdis-2013- 204573

24. Wolfe F, Mitchell DM, SibleyJT, et al. The mortality of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1994;37(4);481–94. doi: 10.1002/art.1780370408

Код для цитирования: Скопировать