XII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2020

Некротизирующий энтероколит (НЭК) остается одним из наиболее распространенных хирургических заболеваний у новорожденных, которое до настоящего времени сопровождается высокой летальностью [1-3]. Благодаря успехам последних десятилетий, достигнутым в акушерстве и неонатологии, выживание недоношенных детей, родившихся с низкой массой тела, значительно увеличилось. Однако заболеваемость и смертность, связанные с НЭК, также возросли [2]. НЭК на протяжении последних нескольких лет настолько хорошо изучался, что было проведено несколько рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), посвященных изучению различных вопросов лечения [4] и профилактики болезни [5], включая исследование питательных формул, схем кормления [6, 7], превентивных стратегий [8, 9], оптимальных сроков и способов хирургического вмешательства [10-12]. Несмотря на возросшее количество научных данных о НЭК, остается неудовлетворенность результатами лечения, сопровождающимися ростом заболеваемости НЭК и увеличением частоты неблагоприятных последствий, и болезнь по-прежнему не очень хорошо поддается коррекции [6].

Эпидемиология НЭК

НЭК в качестве самостоятельного заболевания был первоначально описан в литературе K. Schmid [13] и K. Quasier [14] в 1953 г. как язвенно-некротический энтероколит (enterocolitis ulcerosa necrotica). В настоящее время НЭК является одним из наиболее распространенных хирургических заболеваний желудочно-кишечного тракта у новорожденных [15, 16]. Благодаря последним достижениям в области интенсивной терапии новорожденных увеличилась доля выживших недоношенных с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ), тем самым повысив численность новорожденных, предрасположенных к развитию НЭК. Эта болезнь затрагивает от 1 до 5% всех новорожденных, появившихся на свет с очень низкой массой тела (ОНМТ), которые находятся в отделениях интенсивной терапии [17].

Несмотря на успехи в неонатальной помощи, НЭК по-прежнему представляет существенную причину смертности младенцев, которая составляет от 15 до 30% [15, 16]. По разным оценкам, от 20 до 40% детей с НЭК требуют в конечном счете хирургического лечения, а послеоперационная смертность среди этих детей может составлять 50% [15, 16].

Средняя частота заболеваемости некротизирующим энтероколитом составляет 2,4:1000 новорожденных (от 1 до 10:1000), или около 2,1% (от 1 до 7%) от общего числа детей, поступающих в неонатальные отделения интенсивной терапии. Частота встречаемости заболевания нарастает с уменьшением срока гестации ребенка при рождении. На долю доношенных новорожденных приходится 10-20% случаев заболевания НЭК.

Любой отдел желудочно-кишечного тракта новорожденного восприимчив к развитию НЭК и наиболее часто локализуется в дистальном отделе тонкой кишки и проксимальном отделе толстой кишки на стыке двух систем регионального мезентериального кровотока. В зависимости от масштаба повреждения кровотока различают сегментарную, диффузную, панинтестинальную и мультифокальную формы заболевания [18].

Классификация НЭК

Классификация НЭК предложена впервые в 1978 году M. Bell и соавторами. Согласно классификации Белла, различают следующие стадии НЭК:

I стадия:

1. наличие крови в стуле;

2. большой остаточный объем в желудке при зондовом питании;

3. вздутие и напряжение живота, пальпация плотных петель кишечника;

4. на рентгенограмме — растяжение кишечных петель, пневматоз кишки.

Стадии течения НЭК

Подозреваемый НЭК

1А Неустойчивая 1°, апноэ, брадикардия, вялость. Незначительное вздутие живота Кишечные петли обычные или расширены, возможно появление горизонтальных уровней жидкости

1Б Те же + примесь крови в кале

Явный НЭК 2А обратимая стадия Те же + парез кишечника с или без реакции на пальпацию живота. Расширение кишечных петель с множественными горизонтальными уровнями, пневматоз кишечной стенки

2Б необратимая стадия Те же + умеренно выраженный ацидоз и тромбоцитопения Те же + газ в воротной вене, асцит.

Прогрессирующий НЭК ЗА Те же + смешанный ацидоз, тромбоцитопения, нейтропения, артериальная гипотензия, коагуляционные нарушения. Разлитой перитонит, резкое вздутие живота, кровавый стул, парез кишечника с реакцией на пальпацию живота Расширение кишечных петель, множественные горизонтальные уровни, пневматоз кишечной стенки, газ в воротной вене, выраженный асцит

ЗБ Те же + ДВС-синдром разлитой перитонит, резкое вздутие живота, кровавый стул, парез кишечника с реакцией на пальпацию живота. Расширение кишечных петель, множественные горизонтальные уровни, пневматоз кишечной стенки, газ в воротной вене, выраженный асцит, пневмоперитонеум

II стадия:

1. нарастание увеличения живота и напряжения передней брюшной стенки, ее покраснение или цианоз на фоне ухудшения состояния;

2. нарастающие тромбоцитопения и ацидоз;

3. на рентгенограмме — наличие жидкости в брюшной полости.

III стадия:

1. развитие перфорации и перитонита;

2. развитие шока.

В последующем предложена классификация Walsh и Kleigman (1986), учитывающая стадийные изменения общеклинических, гастроэнтерологических и рентгенологических симптомов.

Этио-патогенез НЭК

НЭК рассматривают как полиэтиологическое воспалительное заболевание кишечника. К факторам риска развития НЭК относят: 1) недоношенность, 2) гипоксию/асфиксию, 3) бактериальную колонизацию кишечника патогенной микрофлорой, 4) энтеральное питание.

Недоношенность как таковая может являться благоприятным фоном для развития заболевания в связи с:

• большей частотой внутриутробной гипоксии и асфиксии в родах;

• особенностями формирования биоценоза кишечника в условиях проведения интенсивной терапии;

• особенностями взаимодействия клеток кишечника с иммунокомпетентными клетками у новорожденных и избыточной активностью воспалительного ответа,

• незрелостью нервной системы кишечника и механизмов регуляции моторики кишечника;

• нарушением механизмов адаптации к энтераль-ному питанию у недоношенных в связи с незрелостью и отсутствием раннего естественного вскармливания;

• несовершенством местного иммунитета. Одним из ведущих звеньев патогенеза НЭК, по мнению большинства авторов, является нарушение микроциркуляции в кишечнике [38, 40, 60]. Гипоксия, особенно внутриутробная, может существенно изменять кровоснабжение желудочно-кишечного тракта. У детей, перенесших внутриутробную гипоксию, изменения кровотока в системе мезентериальных сосудов сохраняются и постнатально, при этом в этой группе детей гораздо чаще (в 86% по сравнению с 24% в контрольной группе) встречаются симптомы дизадаптации желудочно-кишечного тракта к энтеральному питанию. Гипоксия как мощный стрессорный фактор активирует иммунную систему, что отражается в повышении синтеза провоспали-тельных цитокинов и других регуляторных веществ. Однако ишемия кишечной стенки не является единственным патогенетическим фактором при НЭК. Клинические и патоморфологические изменения при НЭК свидетельствуют о синергизме действия ишемии и бактериальных факторов агрессии в ходе развития заболевания [39, 52, 60].

Ишемия с последующей реперфузией способствует поддержанию повышенной проницаемости кишечной стенки, характерной для недоношенных детей. Повышенная проницаемость облегчает транслокацию бактерий в стенку кишки, а затем в системный кровоток. Важно при этом, что массивное обсеменение полости кишечника бактериями может привести к транслокации даже при отсутствии изменения проницаемости и нарушений межклеточных контактов, например у ряда доношенных детей с НЭК [48, 55, 60].

У детей с НЭК в высоком проценте случаев высеваются микроорганизмы, способные оказывать повреждающее действие на стенку кишки: E. coli, Klebsiella, Staphilococcus, Bactеroides fra-gilis, Clostridium perfringens, Clostridium deficile, Enterobacter. Однако статистический анализ факторов риска возникновения НЭК не позволяет выявить какой-либо один микроорганизм, обсеменение которым являлось бы независимым фактором риска возникновения энтероколита. Особая роль в инициации воспалительного процесса в кишечной стенке при НЭК принадлежит липополисахариду (ЛПС) грамотрицательных бактерий [18, 26, 39]. Содержание ЛПС в стуле детей с НЭК существенно выше, чем у детей без НЭК; отмечается также разница выраженности экскреции липополи-сахарида со стулом при разных стадиях заболевания. ЛПС в результате взаимодействия с Тh2-рецепторами на энтероците активирует продукцию циклооксигеназы 2, обеспечивающей реакции синтеза про-стагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов в энтероците. При НЭК обнаружен более высокий уровень (по сравнению с уровнем при пороках развития кишки) интерлейкина In-1, более высокий уровень FNO-γ фактора некроза опухоли. 84% детей с НЭК имеют все признаки не только локальной, но и системной воспалительной реакции, при развитии перфораций кишечника частота встречаемости системной воспалительной реакции достигает 100%.

НЭК развивается в 70-80% случаев после начала энтерального питания, поэтому принято факт наличия энтерального питания относить к факторам риска развития НЭК. Однако возможно возникновение заболевания и на полном парентеральном питании (ППП). Практика последних десятилетий, а также ряд научных работ доказывают важную роль практики вскармливания в развитии НЭК. Более осторожное назначение энтерального питания под строгим контролем усвоения снизило частоту возникновения заболевания во многих неонатальных центрах. В настоящее время не вызывает сомнений необходимость строгого клинического и лабораторного контроля за усвоением энтерального питания недоношенными детьми.

Увеличение доли грудного молока в питании детей с очень низкой массой тела снижает частоту НЭК и сепсиса по сравнению с детьми, вскармливаемыми смесями для недоношенных. Частота НЭК падает прямо пропорционально в зависимости от доли грудного молока в питании недоношенных. Профилактическая роль естественного вскармливания заключается, вероятно, в способности снижать провоспалительный ответ и обеспечивать репарацию слизистой.

НЭК гистологически характеризуется воспалением и обширным повреждением тканей стенки кишки. Специфичными гистопатологическими изменениями на начальных стадиях являются отек и отслойка эпителия ворсин, выраженная лейкоцитарная инфильтрация, затем появляются признаки деструкции ворсин, отека подслизи-стой оболочки, появление в ней микрогеморрагий, микротромбозов, стаза крови в капиллярах. При тяжелом течении может произойти полное исчезновение структуры ворсинок, изъязвления слизистой, визуализируются пузырьки газа (пневматоз), в подслизистой оболочке и под серозной оболочкой.

Пневматоз кишечной стенки часто обнаруживается при НЭК у новорожденных, но не является специфическим симптомом, так как встречается и при других патологиях и в более старшем возрасте. Некоторые авторы расценивают пневматоз желудка как маркер фульминантного течения НЭК. Серозная оболочка утолщается за счет отека. На стадии прогрессирования на фоне диффузного воспаления кишечной стенки возникают участки некроза и перфорации. При прогрессировании процесса развивается трансмуральный некроз кишечной стенки с последующей перфорацией. В некоторых случаях множественные некротические сегменты кишки перемежаются с пораженными, но жизнеспособными тканями. Как при наличии перфорации, так и при массивном некрозе кишки без перфорации развивается перитонит.

Наиболее частой локализацией перфораций являются терминальный отдел подвздошной кишки, слепая кишка, печеночный и селезеночные углы толстой кишки. У больных с НЭК выявлены типичные симптомы вторичной нейронной дисплазии. Обнаруживаются дегенеративные изменения подслизистого и межмышечного сплетения нервной системы кишки. Сплетения теряют глиальные клетки и нейроны, в ганглиях обнаруживаются участки лизиса в центре, ганглии напоминают «пустые корзины». Обнаруживаются повреждения, напоминающие фокальный аганглиоз. Снижается продукция ин-гибирующих мышечный тонус нейромедиаторов: вазоактивного интестинального пептида и оксида азота. Изменения в подслизистом сплетении доминируют, и они тем выраженнее, чем сильнее повреждение слизистой. Таким образом, при НЭК наблюдаются дегенеративные изменения нервных сплетений кишечника, возможно, вторичные по отношению к гипоксемии.

Процессы репарации в кишечной стенке в период реконвалесценции происходят медленно. Деструктивные изменения слизистой (отек, отслойка эпителия ворсин) могут сохраняться до месяца и более. В исходе воспаления в некоторых фрагметах кишки могут формироваться участки стеноза.

Факторы риска и прогнозирование НЭК

Современные знания свидетельствуют о том, что НЭК является заболеванием, которое связано с воздействием на мезентериальный кровоток неблагоприятных факторов, таких как асфиксия, ОАП, использование индометацина, способствующих ишемии и некрозу дистальных отделов подвздошной кишки и проксимального отдела толстой кишки.

В нескольких научных работах было показано, что масса тела новорожденных при рождении и их гестационный возраст имеют обратную связь с возникновением НЭК. Низкая масса тела и малый возраст способствуют повышению риска развития этого заболевания и летальности [15, 16]. Однако в недавнем исследовании установлено, что смертность младенцев с НЭК, масса тела которых была менее 1500 г, не зависела от гестационного возраста и массы тела при рождении [57]. Было обнаружено, что риск летального исхода НЭК также связан с несколькими сопутствующими заболеваниями (бронхолегочная дисплазия, внутрижелудочковое кровоизлияние, сепсис) [58].

Количество исследований, посвященных оценке результатов лечения НЭК в зависимости от формы поражения кишки, ограничено. В одной из научных работ [59] изучали выживаемость больных в зависимости от формы заболевания - панкишечной, муль-тифокальной и изолированной. Было установлено, что самая низкая выживаемость наблюдалась среди детей с панкишечной формой (33%) по сравнению с мультифокальной (69,5%) и изолированной (88%) [59]. Аналогичным образом другое исследование [60] показало, что диффузная форма поражения кишечника была значимым предиктором смертности по сравнению с локализованным поражением кишечника.

Становится очевидной необходимость многомерных моделей заболевания, чтобы иметь возможность предсказать риск смерти с достаточной точностью в других популяциях пациентов. Разработка системы прогнозирования заболеваемости и смертности для тяжелобольных новорожденных с НЭК, требующих хирургического вмешательства, будет иметь неоценимое значение и даст возможность принимать очень трудные решения, касающиеся выбора метода лечения пациентов на индивидуальной основе.

Клинические проявления и диагностика НЭК

Клиническая картина НЭКимеет как специфические, так и неспецифические симптомы. Последние обусловлены физиологической незрелостью и включают такие ранние признаки, как неусвоение пищи, большой остаточный объем в желудке при его ревизии, вздутие живота. Затем появляются поздние неспецифические симптомы: нестабильная температура тела, повторные апноэ, брадикардия, летаргия, гипогликемия и шок. Кормление усугубляет имеющиеся клинические нарушения. Типично развитие симптоматики в первые 6 недель с пиком заболеваемости между 5-10-м днями жизни. Более специфические симптомы связаны с поражением ЖКТ: срыгивание после кормления (более 70%), рвота (более 70%), кровь в прямой кишке (79-86%) и диарея (4-26%). По мере прогрессирования болезни при пальпации выявляется болезненность и перерастянутые кишечные петли, иногда крепитация брюшной стенки. Отек и гиперемия передней брюшной стенки свидетельствуют уже о перитоните. У маловесных детей заболевание прогрессирует очень быстро с развитием гемоколита, напряжением мышц передней брюшной стенки (поздние признаки). Терминальная стадия характеризуется развитием септического шока с летальным исходом. Таким образом, НЭК характеризуется определенной стадийностью процесса, которая должна учитываться при выборе тактики терапии.

Стадии НЭК:

1-я стадия — продромальная (стадия растяжения передней брюшной стенки). Общее состояние еще удовлетворительное, хотя у детей, перенесших внутриутробную гипоксию и угрожаемых по реализации инфицирования, состояние после рождения может быть тяжелым за счет неврологических расстройств, нарушений дыхания и сердечно-сосудистой деятельности. Может иметь место мраморность кожных покровов, единичные приступы апноэ, срыгивания и снижение толерантности к пище. Живот вздут и чувствителен при пальпации, стул слизистый, без запаха и видимых примесей крови. Выделение данной стадии важно, т.к. позволяет своевременно корректировать тактику выхаживания новорожденных из группы риска и избежать хирургического вмешательства.

2-я стадия — клинических проявлений НЭК. Первые симптомы в зависимости от тяжести морфологических изменений появляются на 6-9-е сутки жизни детей. Эта стадия характеризуется симптомами дистонии и дискинезии ЖКТ, спазмом сфинктеров; характерно вялое сосание, частые срыгивания молоком, периодически с примесью желчи, быстро прогрессирующая потеря массы тела. В последующем появляется вздутие живота, болезненность при пальпации, чаще — справа. Стул с тенденцией к задержке, частый, малыми порциями со слизью. Дисбактериоз является непременным атрибутом НЭК.

3-я стадия — предперфорации(стадия серозного перитонита), характеризуется симптомами пареза кишечника. Продолжительность ее не более 12-24 часов; проявляется прогрессирующим ухудшением в состоянии ребенка, нарастанием токсикоза с эксикозом. Появляется рвота кишечным содержимым и желчью, резкое вздутие, напряжение и болезненность живота. Перистальтика кишечника вялая, прослушивается слабо. Стул отсутствует, газы не отходят. Анальное отверстие спастически сомкнуто. Отмечается легкая ранимость слизистой оболочки прямой кишки. Присоединяется геморрагический кишечный синдром: выделение алой крови из прямой кишки и рвота «кофейной гущей».

4-я стадия — перфоративного перитонита, характеризуется симптомами перитонеального шока, исчезновением печеночной тупости и наличием газа под куполом диафрагмы.

У детей с НЭК обычно имеет место нейтро-, тромбоцитопения и метаболический ацидоз. Уже на 1-й стадии заболевания количество нейтрофилов может быть меньше, чем 1500 клеток в мм³. Нейтропения связана с грамотрицательной септицемией и с супрессией костного мозга. Тромбоцитопения ассоциирована с грамотрицательными бактериями и продуктами воспаления (липополисахариды, ФНО) и различными другими цитокинами. Наиболее информативным показателем является динамика тромбоцитов. Тромбоцитопения связана с их деструкцией и обусловлена грамотрицательной септицемией. Устойчивая корреляция наблюдается между внезапным падением числа тромбоцитов, ухудшением состояния и гангреной кишечника. У некоторых детей с НЭК отмечается ДВС. Метаболический ацидоз — характерный признак НЭК и может рассматриваться как маркер некроза кишечной стенки. При обследовании детей, находящихся на искусственном вскармливании, отмечается повышенное выделение лактозы с каловыми массами. Отклонение от нормы показателей теста на лактазную недостаточность отмечается уже за 1-4 дня до начала клинических проявлений НЭК, характерно повышение в сыворотке гексозаминидазы. Достоверный признак-определение IgА в копрофильтрате. Перспективный метод диагностики — определение концентрации IL — 1: увеличение более 150 000 пкг/мл достоверно указывает на НЭК.Для уточнения стадии НЭК и его прогноза большое значение имеет использование доступного современного теста — прокальцитонина (ПКТ). При уровне ПКТ выше 2 нг/мл высока вероятность бактериального сепсиса.

Ультразвуковая диагностика (УЗИ) помогает диагностировать некроз кишки, свободную жидкость в брюшной полости и газ в портальной системе печени. Простота выполнения, хорошая переносимость и отсутствие ионизирующей радиации делают этот метод диагностики в настоящее время незаменимым тестом в комплексной диагностике, нередко помогая решать вопрос и об оперативном вмешательстве. УЗИ может также установить и локализацию свободной жидкости в брюшной полости с целью проведения парацентеза. Существуют два основополагающих признака для данной патологии: высокоэхогенные частицы (микропузыри) в воротной вене, бляшки в печеночной паренхиме.

Рентгенологические признаки НЭК: неравномерное вздутие кишечных петель, пневматоз кишечной стенки (линейный или кистозный), газ в портальной системе печени, пневмоперитонеум, внутрибрюшная жидкость. Пневматоз и газ в портальной системе печени — самые частые рентгенологические признаки НЭК. На совокупности клинических и рентгенологических данных строятся алгоритмы диагностики НЭК, детализирующие стадии заболевания по тяжести.

Современные представления об иммунологических аспектах регуляции системы «мать-плод»

С точки зрения функционирования иммунной системы женщины, беременность представляет собой уникальное состояние, в течение которого организм матери должен, с одной стороны, обеспечивать защиту от патогенов, и в то же время проявлять толерантность к антигенам плода. В иммунологическом отношении плод можно считать полуаллогенным, поскольку он характеризуется наличием антигенов материнского и отцовского происхождения и потенциально способен вызывать иммунные реакции. Другими словами, иммунная система беременной женщины должна защищать как мать, так и плод от патогенных микроорганизмов, и в то же время не реагировать на аллоантигены плода. Действительно, ранее было показано, что материнские иммунные Т-клетки специфически распознают отцовские аллоантигены, однако во время беременности происходит индукция временной толерантности таких Т-клеток [60]. К настоящему моменту накоплено достаточно большое количество исследований [60], показывающих, что необъяснимое другими причинами бесплодие, невынашивание беременности, преждевременные роды и преэклампсия часто связаны с иммунологической активацией против антигенов плода. Однако в последние годы все больше внимания уделяется роли иммунологически опосредованных реакций плода в развитии патологии перинатального периода. По отношению к развивающейся иммунной системе плода материнский организм содержит как наследуемые, так и ненаследуемые антигены, поэтому последние могут быть распознаны организмом плода как чужеродные. Таким образом, физиологическую беременность следует рассматривать как форму устойчивой толерантности, при которой не возникает конфликта между иммунными системами матери и плода.

Хотя эволюция морфологической организации фетоплацентарных взаимодействий у млекопитающих была направлена в сторону минимизиации возможных иммунологических контактов, существуют и дополнительные механизмы, реализация которых во время беременности помогает сохранять состояние иммунологической толерантности. Различные факторы, такие как цитокины, адипокины, гормоны беременности и определенные клеточные субпопуляции обладают иммунорегуляторной активностью и влияют на течение беременности.

Было показано, что децидуальные NK клетки (dNK), в отличие от периферических NK-клеток, проявляют сниженную цитотоксическую активность [15]. Кроме того, существуют данные, что клетки dNK потенциально способны проявлять цитотоксические свойства в полной мере, их функция ингибируются при взаимодействии с клетками, экспрессирующими CD48 [59]. Другие механизмы, участвующие в предотвращении ответа материнской иммунной системой против антигенов плода, представлены ингибированием активации комплемента и снижением 17 экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости. (МНС) клетками трофобласта [52]. Хотя все вышеописанные механизмы способствуют неспецифическому ингибированию активации материнской иммунной системы, экспериментальные данные свидетельствуют о том, что существуют субпопуляции Т-клеток, потенциально способные защищать плод во время беременности. Т-регуляторные клетки играют фундаментальную роль в контроле аутоиммунных реакций, поддержании периферической толерантности при трансплантационном иммунитете, толерантности матери к плоду, а также в предотвращении патологического иммунного ответа на кишечную микрофлору и микробную инфекцию [12,15].

Роль цитокинов в поддержании гомеостаза между эффекторными и регуляторными Т-лимфоцитами во время беременности. Среди факторов, способствующих реализации иммунорегуляторных механизмов во время беременности, следует выделить цитокиновый баланс между матерью и плодом. Действительно, во время беременности цитокины участвуют в контроле иммунных реакций против антигенов плода. Так, выработка про- или противовоспалительных цитокинов может повлиять на течение беременности: сдвиг от преобладания Th2-характерных цитокинов (IL-4, IL-10) в сторону цитокинов Th1-типа (IL-2, IL-6, IFNγ, TNFα) приводит к репродуктивной дисфункции [23]. Тем не менее, баланс Th1/Th2 недостаточен для объяснения 25 механизма, по которому материнские иммунные клетки проявляют толерантность к плоду. Известно, что субпопуляция CD4+ T-клеток, продуцирующих IL-17 (Th17), которая играет важную роль в индукции воспаления и в патогенезе отторжения трансплантата, может быть вовлечена в развитие патологии беременности [15].

В настоящее время огромный научный интерес представляет изучение роли Т-регуляторного звена иммунной системы как фактора, обеспечивающего развитие адаптационных механизмов при различных патологических состояниях у недоношенных детей, в том числе с экстремально низкой массой тела при рождении.

Важно отметить, что принципиально новое значение механизмы иммунологической регуляции системы «мать-плод» приобрели с открытием двустороннего трансплацентарного клеточного обмена, рутинно протекающего во время нормальной беременности и получившего название микрохимеризма. Начиная с раннего периода беременности, эмбриональные клетки обнаруживаются в материнской крови и тканях, причем количество этих клеток постепенно увеличивается до момента родов [46]. В свою очередь материнские клетки обнаруживаются в тканях плода начиная со второго триместра беременности [48,60]. Более того, установлено длительное сохранение этих генетически чужеродных эмбриональных клеток у матерей спустя годы после беременности, а также сохранение материнских клеток у потомства в течение всего постнатального развития до зрелого возраста [29, 60].

Аналогичным образом плод подвергается воздействию генетически чужеродных ненаследуемых материнских антигенов (NIMA) во время внутриутробного созревания. Как известно, Т-клетки начинают заселять 30 лимфоидную ткань плода на 10 неделе гестационного развития, и постепенно накапливаются в процессе внутриутробного развития. Однако иммунный ответ против генетически чужеродных клеток матери не происходит, хотя Т-клетки плода способны к аллоантиген-индуцированной пролиферации. Напротив, фетальные CD4+ Т-клетки в ответ на стимуляцию NIMA преимущественно подвергаются дифференцировке в Tрег; считается, что этот пул фетальных Tрег-клеток предотвращает внутриутробный конфликт плода путем подавления NIMA-специфических эффекторных T-клеток. И хотя факторы, ответственные этот переход от сенсибилизации Т-клеток к толерантности внутриутробного развития, остаются в значительной степени неопределенными, интересным параллельным явлением является сохранение генетически микрохимерных материнских клеток у потомства. Интересно, что кинетика обнаружения материнских микрохимерных клеток у плода коррелирует с созреванием тимуса и периферических лимфоидных тканей [12], что позволяет предположить роль этих клеток в праймировании толерогенных реакций к материнским антигенам.

Профилактика НЭК

Наиболее логичный подход к борьбе с болезнью, для которой нет конкретных способов лечения, заключается в ее предотвращении. Это утверждение прежде всего относится к НЭК, если учесть его высокую частоту среди недоношенных и значительную летальность [2,3].

Сомнения относительно того, что одной из важных превентивных мер является кормление детей с риском развития НЭК грудным молоком, а не питание молочными смесями, весьма незначительны [1]. Несмотря на изменения, которые произошли в индустрии производства детских молочных смесей, грудное молоко по-прежнему представляет наиболее существенную защиту кишечника против развития НЭК [6].

В дополнение к этому было высказано предположение, что заболеваемость НЭК зависит от времени старта энтерального питания и скорости введения питательной формулы в желудочно-кишечный тракт. В попытке оценить это окончательно в нескольких работах опубликованы результаты влияния раннего и отсроченного питания на развитие НЭК [19, 20]. Хотя оба исследования продемонстрировали тенденцию к снижению заболеваемости НЭК у пациентов с задержкой энтерального питания, статистически значимый эффект не был установлен. Современные исследования не подтверждают значение задержки или медленного введения энтерального питания для предотвращения НЭК [21].

Попытки введения иммуноглобулинов или антибиотиков внутрь для того, чтобы уменьшить заболеваемость НЭК, указанные в отдельных публикациях [35], были признаны безуспешными по причине угрозы развития побочных эффектов этих препаратов [8].

Другие новые действующие вещества были предложены для профилактики НЭК и исследованы в нескольких РКИ, включая использование лакто-феррина [7], рекомбинантного эритропоэтина [22], глутамина и аргинина [23]. Хотя есть некоторые свидетельства, подтверждающие снижение заболеваемости НЭК после приема этих препаратов, до настоящего времени механизмы их действия остаются неясными, а применение может быть сопряжено с тяжелыми побочными эффектами.

Помимо использования человеческого грудного молока, самым надежным средством предотвращения развития НЭК является введение новорожденным пробиотиков. Роль бактерий в патогенезе НЭК подтолкнула исследователей к изучению влияния этих препаратов на частоту развития болезни. Несколько РКИ показали значительное снижение заболеваемости НЭК, если новорожденные принимали пробиотик [5, 24, 25]. Однако в настоящее время по-прежнему не хватает доказательств, чтобы поддержать широкое распространение этой практики, так как существующие исследования не включают изучение побочных эффектов пробиотиков в группе пациентов с ЭНМТ. Кроме того, остаются без ответов вопросы о том, какие пробиотики должны быть использованы и в каких дозах [26].

1.8. Лечение НЭК

Большинство пациентов с подозреваемым (I стадия по M. Bell) и часть больных с подтвержденным (II стадия по M. Bell) НЭК лечат без операции. Неоперативное лечение подразумевает проведение респираторной терапии, инотропной поддержки, коррекцию водно-электролитного баланса, обеспечение энтерального покоя. Одно из последних Cochrane-исследований рекомендует применять индивидуальную антибактериальную терапию, основанную на внутреннем протоколе госпиталя и изменяемую на основании определения культуры бактерии и ее чувствительности, а также сообщает о побочном эффекте использования клиндомицина, который может приводить к сужению кишечника [9].

При подозрении на НЭК немедленно проводят следующие консервативные мероприятия:

1. Прекращают энтеральное питание и отменяют прием препаратов per os.

2. Проводят декомпрессию желудка (назо- или орогастральный зонд открывают и опускают отверстие зонда ниже уровня желудки ребенка, объем и характер отделяемого фиксируют).

3. Проводят посиндромную терапию: респираторную поддержку, купирование нарушений гемодинамики, коррекцию КОС, электролитных нарушений, эксикоза, нарушений гемостаза, болевого синдрома.

4. Проводят полное парентеральное питание (соответственно постконцептуальному возрасту и с учетом наличия сепсиса, полиорганной недостаточности).

5. Текущие антибиотики заменяют с учетом возможной роли анаэробной флоры в сочетании с госпитальными штаммами Гр- и Гр+ бактерий с последующей сменой с учетом чувствительности.

Проведение очистительных клизм при энтероколите может спровоцировать перфорацию кишечника.

Показания к хирургическому лечению:

1. Опухолевидное образование брюшной полости.

2. Воспалительные изменения брюшной стенки. Уплотнение, отек или фиброзное воспаление подкожной клетчатки брюшной стенки — грозные признаки, которые обычно появляются при наличии подлежащего абсцесса, перитонита или гангрены кишки.

3. Специфическая рентгенологическая картина (пневмоперитонеум, признаки асцита, симптом «статичной петли»).

4. Лабораторные данные. Остро возникшая тромбоцитопения, коагуляционные нарушения, тяжелая гипонатриемия и стойкий ацидоз подтверждают наличие некроза кишечной стенки.

5. Абдоминальный парацентез. О некрозе кишечной стенки свидетельствуют следующие данные: мутная жидкость коричневого цвета, выявление при окраске по Граму внеклеточных бактерий, большое число лейкоцитов, преобладание нейтрофилов — более 80%.

Возобновление ЭП у больных с НЭК проводится постепенно. Назначение ЭП возможно в случае полного купирования болевого синдрома, отсутствия признаков раздражения брюшины, синдрома срыгивания, геморрагического синдрома, восстановления перистальтики (обычно не ранее 3 суток), купирования системного воспаления и ДВС-синдрома. После устранения перечисленных клинических симптомов возможно начало энте-рального питания. В ряде учреждений предваряют питание введением изоосмолярной жидкости: физиологического раствора или глюкозо-солевого раствора в объеме, соответствующем трофическому питанию (около 0,5 мл/кг/час), в течение 0,5-1 суток. При удовлетворительном усвоении жидкости: отсутствии застойного содержимого в желудке, срыгивания, нарастания вздутия живота, сохранении удовлетворительной перистальтики, наличии самостоятельного стула без примеси крови возможно назначение продуктов для эн-терального питания. Появление перечисленных симптомов НЭК на любом из этапов проведения питания является показанием к его отмене и возобновлению полного парентерального питания. В качестве первого продукта для энтерального питания в случае наличия молока у матери возможно назначение нативного грудного молока собственной матери в сочетании с препаратами лактазы. При отсутствии нативного грудного молока после периода парентерального питание предпочтительно вскармливание смесями на основе гидролизата белка высокой степени в разведении водой 3:1 (25%-ная смесь), затем 1:1 (50%-ная смесь), потом в стандартной концентрации. После полного купирования воспалительного процесса и перевода на полное энтеральное питание смесями на основе гидролизата белка недоношенным постепенно вводятся смеси для недоношенных детей, доношенным детям — стандартные адаптированные смеси или безлактозные смеси в зависимости от наличия вторичной лактазной недостаточности. По показаниям назначаются панкреатические ферменты, проводится коррекция дисбиотических нарушений. Вскармливание детей, перенесших в связи с перфорацией или некрозом кишечника оперативное вмешательство, проводится по соответствующим протоколам ведения детей с пострезекционным синдромом.

У детей, перенесших НЭК, но не потребовавших резекции кишечника, могут сохраняться нарушения моторики кишечника, вторичная лактазная недостаточность в течение 1-3 месяцев после заболевания, но к 3 месяцам в большинстве случаев переваривающая и всасывательная функции нормализуются. У детей, перенесших резекцию кишечника в связи с некрозом кишки, перфорацией, перитонитом, прогноз будет определяться объемом резекции (наиболее неблагоприятны варианты с обширной резекцией тощей кишки), уровнем наложения стомы (если первое оперативное вмешательство проводилось с выведением стомы), состоянием отдела кишки, находящегося дистальнее перфорации. Дети с НЭК являются наиболее многочисленной группой среди детей, формирующих синдром короткой кишки (кишечную недостаточность в связи с потерей поверхности всасывания).

СПИСОКЛИТЕРАТУРЫ

1. Lucas A., Cole T.J. Breast milk and neonatal necrotizing enterocolitis. Lancet. 1990; 336: 1519-23.

2. Rees C.M., Eaton S., Pierro A. Trends in infant mortality from necrotizing enterocolitis in England and Wales and the USA. Arch. Dis. Child Fetal Neonatal Ed. 2008; 93: 395-6.

3. Fitzgibbons S.C., Ching Y, Yu. D. et al. Mortality of necrotizing enterocolitis expressed by birth weight categories. J. Pediatr. Surg. 2009; 44: 1072-5.

4. Downard C.D., Renaud E., St. Peter S.D. et al. American Pediatric Surgical Association Outcomes Clinical Trials Committee. Treatment of necrotizing enterocolitis: an American Pediatric Surgical Association Outcomes and Clinical Trials Committee systematic review. J. Pediatr. Surg. 2012; 47: 2111-22.

5. Lin H.C., Hsu C.H., Chen H.L. et al. Oral probiotics prevent necrotizing enterocolitis in very low birth weight preterm infants: a multicenter, randomized, controlled trial. Pediatrics. 2008; 122: 693-700.

6. Quigley M.A., Henderson G., Anthony M.Y. et al. Formula milk versus donor breast milk for feeding preterm or low birth weight infants. Cochrane Database Syst. Rev. 2007; (4): CD002971.

7. Leaf A., Dorling J., Kempley S. et al. Early or delayed enteral feeding for preterm growth-restricted infants: a randomized trial. Pediatrics. 2012; 129: 1260-8.

8. Bury R.G., Tudehope D. Enteral antibiotics for preventing necrotizing enter- ocolitis in low birthweight or preterm infants. Cochrane Database Sys.t Rev. 2001; (1): CD000405.

9. Shah D., Sinn J.K. Antibiotic regimens for the empirical treatment of newborn infants with necrotising enterocolitis. Cochrane Database Syst. Rev. 2012; (8): CD007448.

10. Laparotomy vs. drainage for infants with necrotizing enterocolitis (NEST). / http:// www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01029353; Accessed 26.12.2012.

11. Rees C.M., Eaton S., Khoo A.K. et al. Peritoneal drainage does not stabilize extremely low birth weight infants with perforated bowel: data from the NET Trial. J. Pediatr. Surg. 2010; 45: 324-8.

12. Rao S.C., Basani L., Simmer K. et al. Peritoneal drainage versus laparotomy as initial surgical treatment for perforated necrotizing enterocolitis or spontaneous intestinal perforation in preterm low birth weight infants. Cochrane Database Syst. Rev. 2011; (6): CD006182.

13. Schmid K. Uebereinebesondersverlaufende form von eneritisbeimsaugling, «enterocolitis ulcerosa necrotians». Pathologisch-anatomische Studien. Oest. Z. Kinderheilk. 1953; 8: 114-36.

14. Quasier K. Ueber eine besonders verlaufende form von eneritis beim saugling, «enterocolitis ulcerosa necrotians». Klinische Studien. Oest. Z. Kinderheilk. 1953; 8: 136-52.

15. Lin P.W., Stoll B.J. Necrotizing enterocolitis. Lancet. 2006; 368: 1271-83.

16. Srinivasan P.S., Brandler M.D., D'Souza A. Necrotizing enterocolitis. Clin. Perinatal. 2008; 35: 251-72.

17. Thompson A.M., Bizzarro M.J. Necrotizing enterocolitis in newborns: pathogenesis, prevention and management. Drugs. 2008; 68: 1227-38.

18. Zhang Y., Orteg G., Camp M. et al. Necrotizing enterocolitis requiring surgery: outcomes by intestinal location of disease in 4371 infants. J. Pediatr. Surg. 2011; 46: 1475-81.

19. Karagianni P., Briana D.D., Mitsiakos G. et al. Early versus delayed minimal enteral feeding and risk for necrotizing enterocolitis in preterm growth- restricted infants with abnormal antenatal Doppler results. Am. J. Perinatal. 2010; 27: 367-73.

20. Leaf A., Dorling J., Kempley S, et al. Early or delayed enteral feeding for preterm growth-restricted infants: a randomized trial. Pediatrics. 2012; 129: 1260-8.

21. Raval M., Hall N., Pierro A., Moss R.L. Evidence-based prevention and surgical treatment of necrotizing enterocolitis. A review of randomized controlled trials. Semin. in Pediatric. Surg. 2013; 22: 117-21.

22. Ledbetter D.J., Juul S.E. Erythropoietin and the incidence of necrotizing enterocolitis in infants with very low birth weight. J. Pediatr. Surg. 2000; 35: 178-81.

23. Amin H.J., Zamora S.A., McMillan D.D. et al. Arginine supplementation prevents necrotizing enterocolitis in the premature infant. J. Pediatr. 2002; 140: 425-31.

24. Samanta M., Sarkar M., Ghosh P. et al. Prophylactic probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in very low birth weight newborns. J. Trop. Pediatr. 2009; 55: 128-31.

25. Deshpande G., Rao S., Patole S. et al. Updated meta-analysis of probiotics for preventing necrotizing enterocolitis in preterm neonates. Pediatrics. 2010; 125: 921-30.

26. Soll R.F. Probiotics: are we ready for routine use? Pediatrics. 2010; 125: 1071-72.

27. Hall N.J., Eaton S., Pierro A. Royal Australasia of Surgeons Guest Lecture. Necrotizing enterocolitis: prevention, treatment, and outcome. J. Pediatr. Surg. 2013; 48: 2359-67.

28. Eaton S., Sebire N., Thyoka M., Pierro A. Histologic and immunohistochemical features associated with outcome in neonatal necrotizing enterocolitis. Eur. J. Pediatr. Surg. 2014; 24: 51-6.

29. Blakely M.L., Tyson J.E., Lally K.P. et al. Laparotomy versus peritoneal drainage for necrotizing enterocolitis or isolated intestinal perforation in extremely low birth weight infants: outcomes through 18 months adjusted age. Pediatrics. 2006; 117: 680-7.

30. Moss R.L., Dimmitt R.A., Barnhart D.C. et al. Laparotomy versus peritoneal drainage for necrotizing enterocolitis and perforation. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 2225-34.

31. Ein S.H., Marshall D.G., Girvan D. Peritoneal drainage under local anesthesia for perforations from necrotizing enterocolitis. J. Pediatr. Surg. 1977; 12: 963-7.

32. Moss R.L., Dimmitt R.A., Henry M.C. et al. A meta-analysis of peritoneal drainage versus laparotomy for perforated necrotizing enterocolitis. J. Pediatr. Surg. 2001; 36: 1210-3.

33. Lessin M.S., Luks F.I., Wesselhoeft Jr. C.W. et al. Peritoneal drainage as definitive treatment for intestinal perforation in infants with extremely low birth weight (< 750 g). J. Pediatr. Surg.. 1998; 33: 370-2.

34. Ein S.H., Shandling B., Wesson D. et al. A 13-year experience with peritoneal drainage under local anesthesia for necrotizing enterocolitis perforation. J. Pediatr. Surg. 1990; 25: 1034-6.

35. Rees C.M., Eaton S., Kiely E.M. et al. Peritoneal drainage or laparotomy for neonatal bowel perforation? A randomized controlled trial. Ann. Surg. 2008; 248: 44-51.

36. Dimmitt R.A., Meier A.H., Skarsgard E.D. et al. Salvage laparotomy

for failure of peritoneal drainage in necrotizing enterocolitis in infants with extremely low birth weight. J, Pediatr. Surg. 2000; 35: 856-9.

37. Pierro A. The surgical management of necrotising enterocolitis. Early Hum. Dev. 2005; 81: 79-85.

38. Zani A., Eaton S., Puri P., Rintala R. et al. International survey on the management of necrotizing enterocolitis. Eur. J. Pediatr. Surg. 2015; 25: 27-33.

39. Vaughan W.G., Grosfeld J.L., West K., Scherer L.R. 3rd, Villamizar E., Rescorla F.J. Avoidance of stomas and delayed anastomosis for bowel necrosis: the 'clip and drop-back' technique. J. Pediatr. Surg. 1996; 31: 542-5.

40. Ron O., Davenport M., Patel S. et al. Outcomes of the «clip and drop» technique for multifocal necrotizing enterocolitis. J. Pediatr. Surg. 2009; 44: 749-54

41. Pang K.K., Chao N.S., Wong B.P., Leung M.W., Liu K.K. The clip and drop back technique in the management of multifocal necrotizing enterocolitis: a single centre experience. Eur. J. Pediatr. Surg. 2012; 22: 85-90.

42. Neville H.L., Lally KP., Cox C.S. Jr. Emergent abdominal decompression with patch abdominoplasty in the pediatric patient. J. Pedi-atr. Surg. 2000; 35: 705-8.

43. Moore A.B., Nakayama D.K. Preformed silastic silos in the management of necrotizing enterocolitis. Am. Surg. 2009; 75: 172-4.

44.Pierro A., Hall N., Ade-Ajayi A., Curry J., Kiely E.M. Laparoscopy assists surgical decision making in infants with necrotizing enterocolitis. J. Pediatr. Surg. 2004; 39: 902-6; discussion 902-6.

45. Numanoglu A., Millar A.J. Necrotizing enterocolitis: early conventional and fluorescein laparoscopic assessment. J. Pediatr. Surg. 2011; 46: 348-51.

46. Harding J.E., Morton S.M. Adverse effects of neonatal transport between level III centres. J. Pediatr. ChildHlth. 1993; 29: 146-9.

47. Frawley G., Bayley G., Chondros P. Laparotomy for necrotizing enterocolitis: intensive care nursery compared with operating theatre. J. Pediatr. ChildHlth. 1999; 35: 291-5.

48. Fanning N.F., Casey W., Corbally M.T. In-situ emergency paediatric surgery in the intensive care unit. Pediatr. Surg. Int. 1998; 13: 587-9.

49. Arbell D., Gross E., Preminger A., Naveh Y., Udassin R., Gur I. Bedside laparotomy in the extremely low birth weight baby: a plea to bring the surgeon to the baby. Isr. Med. Assoc. J. 2007; 9: 851-2.

50. Taylor R.L., Grover F.L., Harman P.K. et al. Operative closure of patent ductus arteriosus in premature infants in the neonatal intensive care unit. Am. J. Surg. 1986; 152: 704-8.

51. Kosloske A.M., Burstein J., Bartow S.A. Intestinal obstruction due to colonic stricture following neonatal necrotizing enterocolitis. Ann. Surg. 1980; 192: 202-7.

52. Rabinowitz J.G., Wolf B.S., Feller M.R., Krasna I. Colonic changes following necrotizing enterocolitis in the newborn. Am. J. Roentgen-ol. 1968; 103: 359-64.

53. Baudon J.J., Josset P., Audry G., Benlagha N., Fresco O. Intestinal stenosis during ulceronecrotizing enterocolitis. Arch. Pediatr. 1997;(4): 305-10.

54. Phad N., Trivedi A., Todd D., Lakkundi A. Intestinal strictures post-necrotizing enterocolitis: Clinical profile and risk factors. J. Neonatal. Surg. 2014; 3: 44.

55. Rothenberg S.S. Laparoscopic segmental intestinal resection. Semin. Pediatr. Surg. 2002; 11: 211-6.

56. Martinez-Ferro M., Rothenberg S., St Peter S., Bignon H., Holcomb G. Laparoscopic treatment of postnecrotizing enterocolitis colonic strictures. J. Laparoendosc. Adv. Surg. Tech. A. 2010; 20: 477-80.

57. Alexander F., Smith A. Mortality in micro-premature infants with necrotizing enterocolitis treated by primary laparotomy is independent of gestational age and birth weight. Pediatr. Surg. Int. 2008; 24: 415-9.

58. Rees C.M., Pierro A., Eaton S. Neurodevelopmental outcomes of neonates with medically and surgically treated necrotizing enterocolitis. Arch. Dis. Child Fetal Neonatal. Ed. 2007; 92: F193-8.

59. Fasoli L., Turi R.A., Spitz L. et al. Necrotizing enterocolitis: extent of disease and surgical treatment. J. Pediatr. Surg. 1999; 34: 1096-9.

60. Ketzer de Souza J.C., da Motta U.I.C., Ketzer C.R. Prognostic factors of mortality in newborns with necrotizing enterocolitis submitted to exploratory laparotomy. J. Pediatr. Surg. 2001; 36: 482-6.

Болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у детей / под ред.: С. В. Бельмера, А. Ю. Разумовского, А. И. Хавкина. - Москва : МЕДПРАКТИКА-М, 2017. - 536 с.

Денисов, М. Ю. Практические основы реабилитации детей с заболеваниями кишечника : руководство / М. Ю. Денисов. - М. : БИНОМ, 2010. - 192 с. Кильдиярова, Р. Р. Болезни органов пищеварения у детей. Алгоритмы диагностики, лечения и реабилитации : учебное пособие / Р. Р. Кильдиярова. - М. : Умный доктор, 2015. - 320 с.

Корниенко, Е. А. Воспалительные заболевания кишечника у детей / Е. А. Корниенко. - М. : Прима Принт, 2014. - 208 с.

Некротизирующий энтероколит у новорожденных: клиника, диагностика, лечение : учебное пособие / И. Ю. Карпова [и др.]. - Нижний Новгород : НижГМА, 2016. - 52 с.

Скачко, Б. Г. Болезни органов пищеварения у детей [Электронный ресурс] / Б. Г. Скачко. - М. : Мир и образование, 2013. - 208 с

Диагностическое значение факторов лейкоцитмодулирующей активности сыворотки крови у детей с воспалительными заболеваниями кишечника / Ашкинази В. И., Лебедев М. Ю., Крестова Е. И. и др. // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2016. - № 6. - С.44-49.

Код для цитирования: Скопировать