XI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2019

«Материнская фенилкетонурия» ― эмбриофетопатия, развивающаяся у плода в результате воздействия продуктов аномального метаболизма беременной женщины с фенилкетонурией при отсутствии диетического лечения.

Неонатальный скрининг ― медицинская диагностическая технология сплошного безвыборочного лабораторного обследования всех новорожденных на некоторые заболевания обмена веществ, призванная обеспечить своевременное выявление и начало лечения больных детей с целью предотвращения их инвалидизации.

Пренатальная диагностика фенилкетонурии ― комплексная дородовая диагностика с целью выявления фенилкетонурии на стадии внутриутробного развития путем определения активности фенилаланингидроксилазы в культуре амниоцитов, биоптате и культуре хориона.  

Краткая информация

Определение

Гиперфенилаланинемия (ГФА) ― группа аутосомно-рецессивных заболеваний, обусловленных нарушением обмена незаменимой аминокислоты фенилаланина, поступающей в организм человека с белковой пищей. ГФА объединяет несколько генетически гетерогенных форм нарушения обмена фенилаланина, сходных по клиническим признакам: классическая фенилкетонурия (ФКУ), обусловленная дефицитом фенилаланин-4-гидроксилазы (ФАГ), и гиперфенилаланинемии, связанные с нарушением обмена тетрагидробиоптерина (BH4).

Этиология и патогенез

Фенилкетонурия (в современной классификации ― ФАГ-зависимая ФКУ) обусловлена дефицитом фермента фенилаланингидроксилазы, приводящим к накоплению в биологических жидкостях фенилаланина (гиперфенилаланинемии) и продуктов его распада. Заболевание вызвано мутацией гена фенилаланингидроксилазы (РАН), локализующегося на длинном плече хромосомы 12, участке 12q22-q24.1.

Нарушения обмена BH4 ― гетерогенная группа гиперфенилаланинемических состояний, вызванная дефицитом одного из ферментов, участвующих в цепи биохимических превращений BH4. Дефицит или недостаточная активность ферментов являются результатом мутаций в соответствующих генах.

В норме в организме человека основное количество фенилаланина утилизируется путем превращения его в тирозин, который в свою очередь служит субстратом для синтеза биогенных аминов и меланина. Лишь небольшое количество фенилаланина используется для синтеза белка. Превращение L-фенилаланина в L-тирозин осуществляется с помощью фермента ФАГ.

В основе патогенеза ГФА лежит блокирование гидроксилирования фенилаланина и превращения его в тирозин. Прямым следствием нарушения гидроксилирования являются накопление фенилаланина в крови и моче и снижение образования тирозина. У нелеченых лиц с ФКУ и ее вариантами, обусловленными недостаточностью BH4, концентрация фенилаланина в плазме достигает уровня, достаточно высокого для активации альтернативных путей метаболизма с образованием фенилпирувата, фенилацетата, фениллактата и других производных, оказывающих токсический эффект на различные органы и ткани. В наибольшей степени страдают структуры центральной нервной системы.

Выраженное повреждение мозга может быть связано с рядом эффектов избытка фенилаланина: лишением мозга других аминокислот, необходимых для синтеза белка, что объясняется, вероятно, торможением их всасывания в желудочно-кишечном тракте или нарушением реабсорбции из почечных канальцев в условиях избыточного содержания фенилаланина в жидких средах организма; нарушением образования или стабилизации полирибосом; снижением синтеза миелина и недостаточным синтезом норадреналина и серотонина, имеющих исключительно важную роль в созревании и функционировании центральной нервной системы.

Фенилаланин представляет собой конкурентный ингибитор тирозиназы — ключевого фермента на пути синтеза меланина. Блокада этого пути наряду с уменьшением доступности предшественника меланина (тирозина) обусловливает недостаточную пигментацию волос и кожи.

Активность ФАГ зависит от трех основных кофакторов ― фермента фенилаланингидроксилазы, ВН4, молекулярного кислорода. Наибольшее значение из них имеет BH4. Функция этого кофактора заключается в доставке кислорода к активному центру ФАГ, в котором происходит реакция гидроксилирования фенилаланина. Иными словами, BH4 служит восстановителем для молекулярного кислорода в процессах встраивания его в ряд субстратов (фенилаланин, тирозин, триптофан). Биоптеринзависимыми монооксигеназами также являются тирозиновая и триптофановая гидроксилазы. Реакции, в которых биоптерин играет роль кофактора. В процессе этих реакций кофактор переходит в дигидроформу ― дигидробиоптерин.

Эпидемиология

Частота ФКУ значительно варьирует в зависимости от популяции и составляет от 1:4370 в Турции до 1:80 500 в Японии. Наибольшую распространенность заболевание получило у лиц европеоидной расы, однако и у них частота существенно варьирует в различных регионах и этнических группах. По данным европейских центров неонатального скрининга, частота заболевания в восточно-европейской популяции выше, чем в популяциях запада и юго-запада Европы. Так, частота ФКУ в Ирландии составляет 1:4500 новорожденных, в Югославии ― 1:7300, тогда как в Италии ― 1:12 280, Греции ― 1:18 640. В скандинавских популяциях частота ФКУ исключительно низка, особенно в Финляндии (1:71 000) и Швеции (1:43 230). В России, по данным неонатального скрининга, частота ФКУ составляет 1:7000 и колеблется по регионам от 1:4735 в Курской области до 1:18 000 в Республике Тыва. В Санкт-Петербурге частота ФКУ 1:7600 новорожденных, в Москве ― 1:6772. Наиболее часто встречается классическая форма ФКУ, на долю птеринзависимых форм приходится 1−3% случаев ГФА [1−5].

Фенилкетонурия, обусловленная дефицитом фермента РАН, встречается в большинстве случаев ГФА, выявленных в ходе неонатального скриннга (97−98%).

Гиперфенилаланинемии, связанные с нарушением обмена ВН4 (ранее называемые «атипичная ФКУ»), составляют около 2−3% всех случаев ГФА. Эти состояния обусловлены дефицитом различных ферментов, участвующих в синтезе или восстановлении ВН4.

Классификация

Классификация классической фенилкетонурии основана на степени повышения концентрации фенилаланина в крови, определенной до лечения (на скрининге) (табл. 1). До появления данных молекулярно-генетических исследований ГФА считалось, что тяжесть заболевания и степень поражения интеллекта зависят только от уровня фенилаланина в крови, что тесно связано со степенью активности фермента.

Таблица 1. Рабочая классификация фенилкетонурии, обусловленной дефицитом фермента фенилаланингидроксилазы, в зависимости от уровня фенилаланина крови до лечения [6]

Форма заболевания Уровень фенилаланина в сыворотке крови*

мкмоль/л мг/дл

Легкая ГФА (не ФКУ) 120−600 2−10

Умеренная (мягкая, средняя) ФКУ 600−1200 10−20

Классическая (тяжелая) ФКУ >1200 >20

Примечание. * ― коэффициент пересчета мкмоль/л в мг/дл равен 60. ГФА ― гиперфенилаланинемия, ФКУ ― фенилкетонурия.

На основе результатов молекулярно-генетических исследований создана современная классификация, представленная в электронной медицинской базе данных «Менделевское наследование у человека» (OMIM), которая хорошо отражает этиопатогенез ГФА и ФКУ (табл. 2).

Таблица 2. Этиопатогенетическая классификация фенилкетонурии и гиперфенилаланинемии [6]

Код OMIM Название патологии Фермент Ген Локализация гена

261600 ФАГ-зависимая ФКУ

(ФКУ, ФАГ-дефицит) Фенилаланин-4-гидроксилаза (РАН) РАН 12q22-q24.2

261640

ГФА, BH4-дефицит, A (ФКУ

III типа)

6-Пирувоил-тетрагидроптерин синтаза

(PTPS) PTS 11q22.3-q23.3

233910 ГФА, BH4-дефицит, B

Гуанозинтрифосфат-циклогидролаза (GTPCH)

GCHI 14q22.1-q22.2

261630 ГФА, BH4-дефицит, C (ФКУ II типа)

Дигидроптеридинредуктаза (DHPR) QDPR 4p15.31

264070 ГФА, BH4-дефицит, D

Птерин-4-альфа-

карбиноламиндегидратаза (PCD)

PCBD 10q22

182125 ГФА, BH4-дефицит

Сепиаптеринредуктаза (SR) SPR 1.1.1.153

Примечание. ФАГ ― фенилаланингидроксилаза, ГФА ― гиперфенилаланинемия, ФКУ ― фенилкетонурия, BH4 ― тетрагидробиоптерин.

В настоящее время известно несколько форм ВН4-дефицитных ГФА:

• ВН4-дефицитная ГФА (тип А) обусловлена недостаточностью 6-пирувоилтетрагидроптерин синтазы (PTPS), участвующей в процессе синтеза BH4 из дигидронеоптерин трифосфата. Заболевание вызвано мутацией структурного гена PTS цитозольной 6-PTPS, что приводит к ее недостаточности в печени и эритроцитах. Ген PTS расположен на длинном плече хромосомы 11 в районе q22.323.3;

• BH4-дефицитная ГФА (тип В) вследствие недостаточности гуанозинтрифосфатциклогидролазы I (GTPСH I); кодирующий ген расположен на хромосоме 14q22.2;

• ВН4-дефицитная ГФА (тип С) обусловлена дефицитом дигидроптеридинредуктазы (DHPR), вследствие которого развиваются

метаболические блоки на путях превращения фенилаланина в тирозин, а также образования предшественников нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового ряда L-дофы и 5-окситриптофана. Заболевание вызвано мутацией структурного гена QDPR цитозольной дигидроптеридинредуктазы. Ген QDPR локализован на хромосоме 4p15.3;

• BH4-дефицитная ГФА (тип D) развивается вследствие недостаточности птерин-4альфа-карбиноламиндегидратазы (PCВD), которые встречаются реже;

• BH4-дефицитная ГФА вследствие недостаточности сепиаптеринредуктазы (SR). Тип наследования всех форм ГФА и ФКУ ― аутосомно-рецессивный.

ВН4 является кофактором нескольких важных ферментов, в первую очередь ФАГ, а также тирозингидроксилазы, триптофангидроксилазы и синтазы оксида азота. ВН4зависимые формы ФКУ имеют сходные клинические проявления с нелеченой классической ФКУ. При этих формах основную роль в патогенезе играет резкая недостаточность нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового ряда, поэтому монотерапия диетой не дает положительного результата.

Другие гиперфенилаланинемии могут встречаться при различных физиологических и патологических состояниях.

Транзиторная форма ГФА в период новорожденности ― временное повышение уровня фенилаланина в крови ребенка, в большинстве случаев обусловленное незрелостью ферментативных систем новорожденного (например, при глубокой недоношенности или функциональной незрелости). Провоцирующими факторами развития этого состояния у младенца являются преждевременные роды (вследствие чего не успевает повыситься активность парагидроксифенилпируватоксидазы) и чрезмерное употребление белковой пищи матерью. В результате наблюдается повышенная продукция субстрата, ингибирующего собственный фермент, вследствие чего уровень тирозина и фенилаланина в крови увеличивается до патологических значений. Впоследствии биохимические показатели нормализуются. Клинические проявления либо отсутствуют, либо очень незначительны.

ГФА, сопровождающая поражение печени различной этиологии (вирусное, медикаментозное, токсическое) и другие наследственные нарушения обмена веществ

(лейциноз, классическая галактоземия и др.), имеет вторичный характер.

Диагностика

Жалобы и анамнез

При отсутствии лечения на первом году жизни, обычно в возрасте 2−6 месяцев, родителей беспокоят вялость ребенка, отсутствие интереса к окружающему, иногда повышенная раздражительность, беспокойство, срыгивания, нарушение мышечного тонуса (чаще мышечная гипотония), признаки атопического дерматита, задержка психомоторного развития, иногда судороги. При своевременно назначенном патогенетическом лечении жалобы имеют более легкий характер или отсутствуют .

Физикальное обследование

При отсутствии лечения обращают на себя внимание следующие фенотипические особенности: гипопигментация кожи, волос, радужной оболочки глаз, своеобразный «мышиный» запах мочи больных, возможно формирование микроцефалии. В психоневрологическом статусе отмечаются задержка статико-моторного и психоречевого развития, симптоматическая эпилепсия, а в некоторых случаях ― гидроцефалия.

Эпилептические приступы встречаются почти у половины нелеченых больных и в некоторых случаях могут служить первым признаком болезни. Обычно отмечаются генерализованные пароксизмы по типу инфантильных спазмов в виде «салаамовых судорог», кивков; могут наблюдаться абсансы. Приступы носят упорный характер и плохо поддаются антиконвульсантной терапии. При отсутствии патогенетического лечения болезнь медленно прогрессирует. Умственная отсталость, как правило, достигает глубокой степени: коэффициент умственного развития (intelligence quotient, IQ) составляет около 20 единиц (норма 85−115 единиц). В психологическом статусе больных отмечают нарушение игровой и предметной деятельности, отсутствие дифференцировки эмоциональных реакций, недостаточность экспрессивной и импрессивной речи. Могут наблюдаться двигательные, психопатоподобные и шизофреноподобные расстройства.

Аналогичные клинические симптомы, которые манифестируют после 2 месяцев жизни и достигают максимального проявления к 6 месяцам жизни, имеют BH4дефицитная ГФА6-PTPS, BH4-дефицитная ГФАGTPSH, BH4-дефицитная ГФА (тип С) вследствие недостаточности DHPR, BH4-дефицитная ГФА вследствие недостаточности SR. Характерны прогрессирующее нарушение психомоторного развития,

экстрапирамидные расстройства в виде изменения мышечного тонуса (гипотония мышц туловища и гипертонус мышц конечностей), тремор, атаксия, позднее ― нарушения походки, патологические рефлексы, гиперсаливация, нарушение терморегуляции, псевдобульбарные расстройства в виде затруднения глотания, поперхиваний во время приема пищи, микроцефалия, судороги, окулогирные кризы (эпизодическое содружественное отклонение глаз, обычно направленное вверх и латерально, редко вниз или строго латерально), экзема, гипопигментация кожи. У таких детей при рождении нередко отмечается низкая масса тела.

При недостаточности 6-PTPS различают два фенотипа. Наиболее часто (80%) встречающаяся тяжелая центральная (типичная) форма сопровождается резким дефицитом трансмиттеров и более выраженной тяжестью течения. Вторая, умеренная, периферийная форма сопровождается нормальным содержанием медиаторов, умеренной ГФА и умеренно выраженной клинической симптоматикой.

Для BH4-дефицитной ГФА (тип D) вследствие недостаточности PCВD также характерны специфические изменения мышечного тонуса: постуральная нестабильность, гипокинезия, мышечная дистония (гипертонус конечностей, сниженный тонус мышц туловища).

Лабораторная диагностика

• Рекомендуется проведение неонатального скрининга (определение концентрации фенилаланина в сухих пятнах крови) для доклинической диагностики ГФА и своевременного начала патогенетической терапии .

Комментарии. Все формы ГФА можно диагностировать уже в первые недели или даже дни жизни ребенка, когда клинические проявления еще отсутствуют. Для этого проводят биохимический скрининг новорожденных на наличие ГФА.

• Рекомендуется использовать для неонатального скрининга методы флюориметрии или тандемной масс-спектрометрии

• Главным критерием диагностики ГФА рекомендовано считать повышенное содержание фенилаланина в крови.

• Рекомендуется проведение дифференциальной диагностики ФКУ и других ГФА (второй этап скрининга.

• При отсутствии данных неонатального скрининга диагностику заболевания рекомендовано осуществлять на основании совокупности генеалогического анамнеза, результатов клинического и биохимического обследования.

• Рекомендуется ДНК-диагностика с целью выявления мутаций в генах РАН и РТРS

Инструментальная диагностика

• Рекомендовано проведение электроэнцефалографии для выявления паттернов гипсаритмии (даже при отсутствии клинических судорожных приступов), единичных и множественных спайк- и полиспайкразрядов, других изменений .

• Рекомендовано проведение магнитно-резонансной томографии с целью выявления очагов перивентрикулярной лейкопатии, кортикальной атрофии и других изменений у пациентов старше 12 лет .

• Рекомендовано проведение ультразвукового исследования брюшной полости и почек для диагностики дискинезии желчных путей, диффузных изменений печени и поджелудочной железы, мочекаменной болезни

• Рекомендовано проведение эзофагогастрофиброскопии для диагностики поражения слизистой оболочки желудка (по показаниям)

Дифференциальная диагностика

• Рекомендовано проводить дифференциальную диагностику с целью выявления ВН4-зависимых форм ГФА и определения потенциально чувствительных больных с РАН-зависимой ГФА (фенилкетонурией)

• Рекомендовано после подтверждения у новорожденного РАН-зависимой ГФА провести тест на потенциальную чувствительность к сапроптерина дигидрохлориду, после чего назначают лечение .

3. Лечение

Основная цель лечения — снизить фенилаланин в крови, повысить толерантность (переносимость) фенилаланина, получаемого с натуральной пищей, и таким образом избежать тяжелой неврологической симптоматики и улучшить качество жизни.

Подходы к терапии при различной тяжести течения гиперфенилаланинемии

Легкая ГФА требует наблюдения и проведения дифференциальной диагностики. Строгого диетического лечения при этой форме ГФА, как правило, не назначают, хотя в последние годы рекомендуют начинать лечение при уровне фенилаланина в крови ≥360 мкмоль/л .Дети с легкой формой ГФА должны находиться под систематическим наблюдением врача в течение первого года жизни с контролем уровня фенилаланина в крови, проведением необходимых диагностических мероприятий с целью исключения птеринзависимых форм ГФА и выбора дальнейшей тактики лечения.

Умеренная (мягкая, средняя) ФКУ подразумевает сохранение частичной активности фермента ФАГ, требует назначения гипофенилаланиновой диеты, а также проведения теста на чувствительность к терапии синтетическим аналогом BH4.

Классическая (тяжелая) ФКУ обусловлена минимальной активностью фермента, требует назначения строгой гипофенилаланиновой диеты, а также проведения теста на чувствительность к терапии синтетическим аналогом BH4.

Патогенетически обоснованной терапией для больных с ГФА, обусловленной недостаточностью BH4, является назначение синтетического аналога ВН4 ―

сапроптерина дигидрохлорида, который используется в комплексе с диетотерапией или без нее (в зависимости от формы болезни) и симптоматической медикаментозной терапией.

Консервативное лечение

• Рекомендуется назначение патогенетически обоснованной для РАН-зависимой ФКУ и ГФА гипофенилаланиновой диеты .

• При расчетах питания рекомендуется ориентироваться на нормы физиологической потребности в основных нутриентах для больных детей различных возрастных групп в соответствии с МР 2.3.1.2432-08 допускается уменьшение количества суточного белка (не более 10%) в зависимости от толерантности больного к пище и к фенилаланину, а также от состояния нутритивного статуса .

Недостающее количество белка восполняется за счет специализированных лечебных продуктов ― смесей аминокислот без фенилаланина и низкобелковых продуктов питания. Аминокислотные смеси различаются по содержанию белка (от 13 г до 77,5 г на 100 г сухого продукта) и других питательных веществ (углеводы, жиры, витамины, микро- и макроэлементы). Все смеси в своем составе не содержат фенилаланина. Аминокислотные смеси с содержанием 13−15 г белка в 100 г сухой смеси предназначены для детей первого года жизни. Детям более старшего возраста назначаются смеси с более высоким содержанием белка .

• На первом году жизни необходимы ежедневный подсчет количества фенилаланина, получаемого с пищей, употребляемой пациентом, учет белков, жиров, углеводов, энергии в суточном рационе .

• При организации диетотерапии рекомендовано учитывать клиническую форму заболевания, уровень фенилаланина в крови, возраст ребенка; нутритивный статус (физическое развитие), толерантность ребенка к пищевому фенилаланину, количество фенилаланина и натурального белка, получаемого с пищей, количество основных пищевых веществ и энергии в лечебном рационе

Для больных ФКУ независимо от их возраста сохраняется запрет на продукты, наиболее богатые фенилаланином, такие как мясо, рыба и изделия из них. Творог, твердые сыры, бобовые, куриные яйца, орехи могут в ограниченном количестве входить в рацион пациентов старшего возраста с учетом толерантности к фенилаланину. Не рекомендуется употребление пациентами с ФКУ продуктов фастфуд, газированных напитков с подсластителями (аспартам или пищевая добавка Е951), содержащих фенилаланин.

Тактика диетотерапии при сопутствующих заболеваниях (выраженная гипертермия, интоксикация, различные диспепсические явления), а также при отказе от приема аминокислотной смеси заключается в кратковременном (на 2−3 дня) прекращении диетотерапии с заменой лечебных продуктов на натуральные с невысоким содержанием белка. После стихания острого периода болезни в рацион ребенка вновь вводится специализированный продукт, но за более короткий период, чем в начале лечения. Если ребенок с ФКУ не отказывается от пищи во время болезни, то лечение сопутствующих соматических проводится по общепринятой схеме и не требует прекращения диетотерапии.

• Рекомендуется (по показаниям) медикаментозная терапия сапроптерином ФКУ, обусловленной дефектами обмена ФАГ (легкие и умеренные формы), после проведения теста и подтверждения чувствительности к сапроптерину.

Тестирование потенциальной чувствительности к лечению и лечение сапроптерином проводит и контролирует врач, который осуществляет также и наблюдение пациентов с ФКУ.

Ответ на лечение препаратом сапроптерина дигидрохлоридом оценивается по степени снижения концентрации фенилаланина в крови больного при соблюдении стабильной гипофенилаланиновой диеты. Пациент считается чувствительным, если разница уровня фенилаланина, полученного по окончании периода оценки ответа на лечение, и его исходного уровня перед началом приема препарата составляет 30% и более.

При необходимости длительная медикаментозная терапия у больных ФКУ, отвечающих на лечение сапроптерина дигидрохлоридом снижением уровня фенилаланина в крови, проводится в комбинации с диетой при использовании аминокислотных смесей, количество которых определяет врач.

• Для ВН4-дефицитных форм ГФА в качестве патогенетического метода лечения рекомендуется применение синтетического аналога ВН4 ― сапроптерина дигидрохлоридаж (А16АХ) в сочетании с гипофенилаланиновой диетой.

Реабилитация

Реабилитационные мероприятия направлены на улучшение когнитивных и речевых функций, психоэмоционального состояния, социальной адаптации.

Профилактика и диспансерное наблюдение

Профилактика

Профилактика ФКУ и ГФА проводится в нескольких направлениях:

• проспективное медико-генетическое консультирование пар, планирующих беременность, с рекомендацией обследования на гетерозиготное носительство частых мутаций в гене РАН. При выявлении ФКУ в семье ― обследование родственников для уточнения гетерозиготного носительства мутации;

• в семье, где имеется ребенок с ФКУ, при последующей беременности ― проведение пренатальной диагностики с целью определения наличия патологии у плода;

• проведение неонатального скрининга с охватом 100% новорожденных, позволяющего своевременно выявить заболевание и приступить к лечению, чтобы избежать тяжелых проявлений патологии;

• профилактика рождения детей с синдромом «материнской фенилкетонурии» от женщин, больных ФКУ, путем организации психологической помощи девочкамподросткам по вопросам необходимости соблюдения строгой

гипофенилаланиновой диеты в пубертатный период, а также консультативной помощи по вопросам планирования семьи и беременности.

Диспансерное наблюдение

Заболевание диагностируется в результате неонатального скрининга, выявленные больные находятся на диспансерном учете в медико-генетических центрах (консультациях), где назначается лечение, включающее диетотерапию, и осуществляется контроль за адекватностью его проведения.

Рекомендуется следующая схема контроля за содержанием фенилаланина в крови у больных ФКУ:

• в возрасте до 3 месяцев ― 1 раз в неделю (до получения стабильных результатов) и далее 1 раз в 10 дней; • с 1 года до 6 лет ― не менее 2 раз в месяц;

• с 7 до 12 лет ― не менее 1 раза в месяц;

• после 12 лет ― 1 раз в 2 месяца.

Терапевтический диапазон уровня фенилаланина в сыворотке крови может быть расширен в зависимости от возраста и ослабления диетических ограничений

На фоне лечения необходимо проводить контроль за нутритивным статусом больного, физическим и интеллектуальным развитием. Большинство детей с ФКУ находятся на этапе амбулаторно-поликлинического наблюдения, где осуществляется контроль за состоянием их здоровья с привлечением врачей-специалистов, использованием функциональных методов исследования (УЗИ, ЭЭГ, МРТ), а также контроль клинико-лабораторных показателей (общие анализы крови и мочи, общий белок и его фракции, по показаниям липидный профиль, глюкоза, ферритин, креатинин, сывороточное железо и др.); 1 раз в год рекомендуется исследовать аминокислотный спектр крови. Общий анализ крови рекомендуется делать не реже 1 раза в 6 месяцев, биохимический ― 1 раз в год. Консультация психолога для больных ФКУ подросткового возраста является обязательной и должна проходить ежегодно. Контроль фосфорнокальциевого обмена (кальций, фосфор, остеокальцин, паратгормон и др.) должен проводиться с одного года жизни. Пациентам старше 13 лет рекомендуется проведение денситометрии 1 раз в год.

Девочкам с ФКУ независимо от возраста рекомендуется поддерживать содержание фенилаланина в крови на уровне до 4 мг/дл (240 мкмоль/л) с целью профилактики в дальнейшем синдрома «материнской фенилкетонурии» у будущего потомства.

Список литературы

1. Бушуева Т.В. Современный взгляд на проблему фенилкетонурии у детей: диагностика, клиника, лечение. Вопросы современной педиатрии. 2010;9(11):57−162.

2. Бушуева Т.В., Кузенкова Л.М., Боровик Т.Э., Назаренко Л.П., и др. Открытое несравнительное клиническое исследование III фазы по оценке частоты ответа и безопасности сапроптерина у пациентов с фенилкетонурией и гиперфенилаланинемией. Вестник Российской академии медицинских наук. 2014;7–8:69−77.

3. Матулевич С.А. Компьютеризация и программное обеспечение неонатального скрининга на наследственные болезни обмена. Медицинская генетика. 2009;8;3(81):35−38. 4. Матулевич С.А., Голихина Т.А. Неонатальный скрининг на наследственные болезни / Наследственные болезни: национальное руководство. Глава 32 / Под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. М.:ГЭОТАР-

Медиа; 2012. 936 с.

5. Cunningham A, Bausell H, Brown M, et al. Recommendations for the use of sapropterin in phenylketonuria. Mol Genet Metab. 2012;106:269–276.

6. Bushueva TV, Vinyarskaya IV, Chernikov VV, Borovik TE, Kuzenkova LM. Quality of life in russian children with phenylketonuria. J Inher Metab Dis. 2014 Sept;37(Suppl 1):S60−61.

7. Баранов А.А., Боровик Т.Э., Ладодо К.С., Бушуева Т.В., Маслова О.И., Кузенкова Л.М., Студеникин В.М., Звонкова Н.Г. и др. Специализированные продукты лечебного питания для детей с фенилкетонурией. Методическое письмо. 3-еиздание. Москва; 2012. 84 с.

8. Blau N, Burton BK, Thony B, van Spronsen FJ, Waisbren S. Phenylketonuria and BH4 Deficiencies. UNI-MED Verlag AG. Bremen-London-Boston; 2014. 79 p.

9. Гундорова П., Степанова А.А., Щагина О.А., Поляков А.В. Результаты использования новых медицинских технологий «Детекция основных точковых мутаций гена РАН методом мультиплексной лигазной реакции» и «Детекция десяти дополнительных точковых мутаций гена РАН методом мультиплексной лигазной реакции» в ДНК диагностике фенилкетонурии. Медицинскаягенетика.

2016;15;2(164):29−36.

10. Burton BK, Grange DK, Milanowski A, et al. The response of patients with phenylketonuria and elevated serum phenylalanine to treatment with oral sapropterin dihydrochloride (6R-tetrahydrobiopterin): a phase II, multicentre, open-label, screening study. J Inherit Metab Dis. 2007;30:700–707.

11. Howell RR. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: phenylketonuria: screening and management, October 16–18, 2000. Pediatrics. 2001;108(4):972–982.

12. Trunzo R, Santacroce R, Shen N, Jung-Klawitter S, Leccese A, De Girolamo G, Margaglione M, Blau N.In vitro residual activity of phenylalanine hydroxylase variants and correlation with metabolic phenotypes in PKU. Gene. 2016 Dec 5;594(1):138-143.

13. Gordon P, Thomas JA, Suter R, Jurecki E. Evolving patient selection and clinical benefit criteria for sapropterin dihydrochloride (Kuvan) treatment of PKU patients. Mol Genet Metab. 2012;105:672–676.

14. Ng TW, Rae A, Wright H, Gurry D, Wray J. Maternal phenylketonuria in Western Australia: pregnancy outcomes and developmental outcomes in offspring. J Paediatr Child Health. 2003;39:358–363.

15. БоровикТ.Э., ЛадодоК.С., ГрибакинС.Г., СкворцоваВ.А., БушуеваТ.В., ВознесенскаяТ.С., ЗаплатниковА.Л., ЗахароваИ.Н., ЗвонковаН.Г., КартамышеваН.Н., КоровинаН.А., КураеваТ.Л., КутафинаЕ.К., МазанковаЛ.Н., МакароваС.Г., МухинаЮ.Г., НетребенкоО.К., ПотаповА.С., РославцеваЕ.А., РыбаковаЕ.П., идр.

Код для цитирования: Скопировать